? ? ? ? 今天介紹的是乙肝病毒，乙肝病毒是唯一感染人類的擬逆轉(zhuǎn)錄病毒(Pararetrovirus)。文中所使用的乙肝病毒毒株是ayw，其cccDNA堿基對數(shù)為3182bp。

簡介

??? ? ? 乙肝病毒(HBV)是經(jīng)典肝DNA病毒/經(jīng)典希巴德那病毒(Orthohepadnavirus)的一種，也屬于肝DNA病毒/希巴德那病毒(Hepadnavirus)大家族，該病毒引起乙型肝炎。

? ? ? ? 從青銅時代開始，人類就感染了乙肝病毒。最早由乙肝病毒引起的流行病記錄是1885年Lurman所創(chuàng)。1883年，不來梅爆發(fā)了天花，并為1289名船廠員工接種了其他人的淋巴疫苗。 幾周后，直到八個月后，有191名接種疫苗的工人染上了黃疸病，并被診斷出患有血清肝炎。接種了不同批次的淋巴液的其他員工仍保持健康。Lurman的論文現(xiàn)在被視為流行病學(xué)研究的經(jīng)典例子，證明受污染的淋巴野是暴發(fā)的根源。 后來，在1909年引入皮下注射針頭后，據(jù)報道發(fā)生了許多類似的暴發(fā)，皮下注射針頭已被使用，更重要的是，再次用于皮下注射Salvarsan來治療梅毒。

? ? ? ? 有史以來最大的乙型肝炎暴發(fā)是在1941年至1942年之間感染了330000美國士兵，導(dǎo)致50000患了黃疸病。出于軍事機密，直到1987年才向公眾公開。

? ? ? ?該病毒直到1966年才被公開發(fā)現(xiàn)。當時，當時在國立衛(wèi)生研究院（NIH）工作的Baruch Blumberg在澳大利亞原住民的血液中發(fā)現(xiàn)了澳大利亞抗原（后來稱為乙肝表面抗原或HBsAg）。盡管自1947年Frederick MacCallum發(fā)表研究以來一直懷疑有病毒，David Dane和其他人在1970年通過電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)了病毒顆粒。1971年，F(xiàn)DA向血液庫發(fā)布了有史以來第一份血液供應(yīng)篩查命令。到1980年代初，已經(jīng)對該病毒的基因組進行了測序。

? ? ?? 1973年，來自蘇聯(lián)的波蘭人Wolfgang Szmusness博士與紐約大學(xué)的Saul Krugman博士合作開發(fā)了疫苗。 克魯格曼首先在史泰登島Willowbrook醫(yī)院對智障兒童進行了安全性測試，隨后的一項調(diào)查顯示，這是可疑醫(yī)學(xué)研究的經(jīng)常參與者。Szmuness博士曾與銅姓鏈者健康計劃合作，該計劃是曼哈頓肉類加工區(qū)的一家破舊的慈善機構(gòu)，在石墻后時代的高度混雜的“銅姓鏈貧民窟”中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多達50％的銅姓鏈者受到了乙肝病毒的感染。這樣的“快速”銅姓鏈者為嚴格設(shè)計疫苗有效性的試驗創(chuàng)造了理想的測試人群，并且采取了公共衛(wèi)生政策以促進涉及10000名男銅姓鏈者的疫苗實驗。

? ? ? ? 在舊金山，洛杉磯，丹佛，圣路易斯和芝加哥的同X戀社區(qū)中也重復(fù)進行了疫苗試驗。該疫苗于1981年獲得批準，該試驗記錄是從傳統(tǒng)方法鑒定病原體到基于雙盲安慰劑對照試驗批準疫苗的最快開發(fā)疫苗的記錄。

? ? ? ? 最初的疫苗銷售非常緩慢：美國退伍軍人管理局預(yù)計將向其雇員發(fā)放90000劑，但衛(wèi)生保健工作者只服用了30000劑，他們是職業(yè)暴露的主要風(fēng)險人群。該疫苗是從銅姓鏈慢性乙肝病毒攜帶者的血清中生產(chǎn)的，約翰·芬克貝納博士（John Finkbeiner）于1983年1月警告說，“可能被引起后天免疫機能喪失綜合癥（AIDS）流行的病原體所污染?！逼渌苏J為，該疫苗可以助長AIDS。1986年，開始研究不使用人血清的第二代疫苗，第一款疫苗于1990年停產(chǎn)。

疾病

? ? ? ?除引起肝炎外，HBV感染還可導(dǎo)致肝硬化和肝細胞癌。

? ? ? ?也有人認為它可能會增加胰腺癌的風(fēng)險。

病毒小傳

? ? ? ?乙肝病毒被分類為經(jīng)典肝DNA病毒/經(jīng)典希巴德那病毒(Orthohepadnavirus)的類型種，它包含其他三個物種：地松鼠乙肝病毒(Ground squirrel hepatitis virus)、土撥鼠乙肝病毒(Woodchuck hepatitis virus)和卷毛猴乙肝病毒(Woolly monkey hepatitis B virus)。 該屬被歸類為肝DNA病毒/希巴德那(Hepadnavirus)的一部分，該病毒包含另外一個屬——禽希巴德那病毒/禽肝DNA病毒(Avihepadnavirus)。?

? ? ? ? 在所有猿類（猩猩，長臂猿，大猩猩和黑猩猩），舊大陸的猴子和新大陸的羊毛猴中都發(fā)現(xiàn)了與乙肝病毒相似的病毒，這表明這種病毒起源于靈長類動物。

? ? ? ? 根據(jù)其包膜蛋白上存在的抗原表位，該病毒分為四種主要血清型（adr，adw，ayr，ayw），根據(jù)基因組的總體核苷酸序列變異，分為八種基因型（A～H）。基因型具有獨特的地理分布，并用于追蹤病毒的進化和傳播。 基因型之間的差異會影響疾病的嚴重程度，病程和并發(fā)癥的可能性，以及對治療和疫苗接種的反應(yīng)。

? ? ? ? 已從蝙蝠中分離出許多尚未分類的乙肝病毒樣物種。

病毒本尊

? ? ? ? 乙肝病毒是經(jīng)典肝DNA病毒/經(jīng)典希巴德那病毒家族的成員。該病毒顆粒稱為Dane顆粒（病毒顆粒），由外部脂質(zhì)包膜和由蛋白質(zhì)組成的二十面體核衣殼核心組成。 核衣殼包裹著病毒DNA和一種具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性的DNA聚合酶，其活性與逆轉(zhuǎn)錄病毒相似。外殼包含內(nèi)嵌的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)參與易感細胞的病毒結(jié)合和進入。 該病毒是病毒體直徑為42 nm的最小的包膜動物病毒之一，但存在多形形式，包括缺少核心的絲狀和球形體。 這些顆粒不是傳染性的，它們由形成病毒粒子表面一部分的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成，稱為表面抗原（HBsAg），在病毒的生命周期中會大量產(chǎn)生。

組成

? ? ? ?HBsAg：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）/S蛋白是第一個被發(fā)現(xiàn)的乙肝病毒蛋白。它由?。⊿），中（M）和大（L）蛋白組成。

? ? ? ?? HBsAg蛋白具有兩種構(gòu)象：只有三個跨膜區(qū)域的Li-HBsAg，和四個跨膜區(qū)域的Le-HBsAg。其中，Li-HBsAg作為病毒的基質(zhì)蛋白，負責病毒在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上出芽。Le-HBsAg形成病毒的棘突蛋白，同時為病毒提供保護。

? ? ? ? ?L-HBsAg的氨基末端含有一個特殊的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留序列。L-HBsAg在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上出芽且會對肝細胞造成傷害，這是造成乙型肝炎的機制之一——另一個是免疫系統(tǒng)的細胞殺傷作用。

? ? ? ? 由于HBsAg這一大型棘突蛋白，乙肝病毒的抵抗力比較強，對低溫干燥熱紫外線以及一般濃度的消毒劑都可以較好的耐受，在37℃下可以存活七天左右。在血清中30到32攝氏度下可以保存六個月。在零下20℃可保存15年。100℃十分鐘，65℃十小時，或者高壓蒸汽消毒，才能有效殺死乙肝病毒。

? ? ? ?丁肝病毒(Hepatitis Deltavirus/Deltavirus A/DVA)必須依賴乙肝病毒的HBsAg，才能完成出芽。

? ? ? ?幸運的是，乙肝病毒對0.2%的苯扎溴胺以及0.5%的過氧乙酸敏感，可以有效的消除病毒。

? ? ? ? HBcAg：HBcAg（HBeAg是剪接變體）/C蛋白是HBV二十面體核衣殼的主要結(jié)構(gòu)蛋白，在病毒復(fù)制中具有功能。乙肝病毒抗原（HBcAg）的衣殼形成是細胞感染的主要因素。HBcAg有助于體內(nèi)HBV清除，但尚不清楚HBcAg是否必須呈衣殼形式才能促進病毒清除。

? ? ? ? P蛋白：乙肝病毒DNA聚合酶，其精確度只是比HIV略高一點，有文獻為證。

? ? ? ?英文文獻：The fidelity of HBV-Pol was investigated and compared with that of HIV‐1 RT, which is highly error‐prone. The fidelity of HBV polymerase seems to be achieved by increasing the Km for the dNTP being misinserted. The nucleotide misinsertion efficiency of HBV-Pol and HIV‐1 RT ranged from 3.59×10^?4 (C:T) to 1.51×10^?3 (G:T) and from 1.75×10^?4 (C:T) to 1.62×10^?3 (G:T), respectively, and the overall misinsertion efficiency of HIV‐1 RT was just 1.04‐fold higher than that of HBV-Pol, implying that HBV polymerase is fairly error‐prone.

? ? ? ? 大體意思是：對乙肝病毒DNA聚合酶的保真度進行了研究，并將其與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的保真度進行了比較，相比乙肝病毒DNA聚合酶，HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶極易出錯。乙肝病毒DNA聚合酶的保真度似乎是通過增加錯配的dNTP的Km{米氏常數(shù)，酶促反應(yīng)速度與底物濃度的關(guān)系可用米氏方程來表示，酶反應(yīng)速度與底物濃度之間的定量關(guān)系。Km值等于酶促反應(yīng)速度達到最大反應(yīng)速度一半時所對應(yīng)的底物濃度，是酶的特征常數(shù)之一。不同的酶Km值不同，同一種酶與不同底物反應(yīng)Km值也不同，Km值可近似的反映酶與底物的親和力大?。篕m值大，表明親和力?。籏m值小，表明親合力大。米氏方程：V=Vmax[S]/(Km+[S])，[S]表示底物濃度，Vmax表示最大酶促反應(yīng)速度。}來實現(xiàn)的。乙肝病毒DNA聚合酶的核苷酸錯配率范圍為3.59×10^-4(C：T)至1.51×10^-3(G：T)，HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷酸錯配率為1.75×10^-4(C：T)至1.62×10^-3(G：T)，HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的總體錯配率僅比乙肝病毒DNA聚合酶高1.04倍，這意味著HBV聚合酶相當容易出錯。

? ? ? ?雖然人們已經(jīng)創(chuàng)造出了乙肝病毒假病毒載體，但是很少使用。主要的原因就是乙肝病毒的大表面抗原會堆積在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，引發(fā)細胞病變。

? ? ? ? HBx：乙型肝炎病毒蛋白HBx/X蛋白很小，僅有154個氨基酸長，是非結(jié)構(gòu)蛋白，在HBV相關(guān)肝病和HepG2細胞中HBV復(fù)制中具有重要作用。 許多活動與HBx的表達有關(guān)。 然而，許多這些活性的分子機制尚不清楚。該蛋白具有多功能性，可激活細胞信號傳導(dǎo)途徑，對于病毒感染至關(guān)重要。

? ? ? ?丁肝病毒必須依賴乙肝病毒表面抗原才能有感染性。有關(guān)丁肝病毒的文章，請參閱CV6173028。

病毒進化

? ? ? ? 像所有病毒一樣，乙肝病毒的早期進化很難確定。

? ? ? ? ?經(jīng)典肝DNA病毒/經(jīng)典希巴德那病毒和禽肝DNA病毒/禽希巴德那病毒的發(fā)散發(fā)生在大約125000年前(95％的區(qū)間為78297-313500)。大約2.5萬年前，禽希巴德那病毒和經(jīng)典希巴德那病毒都開始多樣化。此時的分支導(dǎo)致了希巴德那基因型A–H的出現(xiàn)。 人類毒株的最新祖先可以追溯到7000年前(95％區(qū)間：5287–9270)至10000(95％區(qū)間：6305–16681)年前。

? ? ? ? ?鴨乙肝病毒缺乏X蛋白，但是鴨乙肝病毒的基因組中存在殘留的X閱讀框。X蛋白可能已經(jīng)從DNA糖基化酶進化而來。

? ? ? ? 據(jù)估計，這種病毒的非同義突變的發(fā)生率約為每個位點每年2×10^-5個氨基酸置換。核苷酸取代的平均數(shù)量/位點/年為7.9×10^-5。

? ? ? ? 對這種病毒起源的第二個估計表明，這是約1500年前進化出的人類毒株的最新共同祖先。禽品系的最新共同祖先是在6000年前。 突變率估計為10^-6個替換/位點/年。

? ? ? ? 另一項具有較大數(shù)據(jù)集的分析表明，33600年前感染了乙型肝炎的人(22000-47100年前)密度增加了95％，估計的替代率為2.2×10^-6個替代/位點/年。在過去的5000年中，該種群的數(shù)量有所增加；在最近的6100年中，猩猩和長臂猿的跨物種感染發(fā)生了。

? ? ? ? 對斑馬雀乙肝病毒的序列的研究至少將這一屬的起源推到了4000萬年前，甚至可能推到了8000萬年前。黑猩猩，大猩猩，猩猩和長臂猿物種與人類分離株成簇。非靈長類動物包括土撥鼠乙肝病毒，地松鼠乙肝病毒和北極松鼠乙肝病毒。此外，還發(fā)現(xiàn)了許多蝙蝠感染物種。 有人提出，新世界蝙蝠物種可能是靈長類物種的起源。

? ? ? ? 一項關(guān)于來自北極人群的分離株的研究表明，B5亞基因型的祖先(在該種群中發(fā)現(xiàn)的特有類型)祖?zhèn)鞑《酒鹪从诖蠹s2000年前的亞洲(95％HPD 900.B.C.-830.A.D.)。合并發(fā)生在公元1000年左右。 這種亞型最初從亞洲傳播到格陵蘭，然后在最近的400年中向西傳播。

? ? ? ? 乙型肝炎感染的最早證據(jù)可追溯到青銅時代。該證據(jù)是從4500年前的人類遺骸中獲得的。根據(jù)2018年的研究，通過S.H.O.T.G.U.N.測序獲得的病毒基因組成為了從脊椎動物樣品中回收的最古老的基因。還發(fā)現(xiàn)一些古老的肝炎病毒株仍然感染人類，而另一些則已滅絕。這證明了乙型肝炎起源于新世界并在16世紀左右傳播到歐洲的觀點。

病毒DNA

? ? ? ?HBV的基因組由環(huán)狀DNA組成，但該DNA并非完全雙鏈。 全長鏈的一端與病毒DNA聚合酶連接。 基因組長3020-3320個核苷酸(全長鏈)和1700-2800個核苷酸(短鏈)。

? ? ? ?反義鏈與病毒mRNA互補。 感染細胞后不久便在細胞核中發(fā)現(xiàn)了病毒DNA。 通過細胞DNA聚合酶完成正義鏈的形成，使部分雙鏈DNA完全變成雙鏈——病毒DNA聚合酶用于后期），從反義DNA去除病毒聚合酶蛋白(P)、正義DNA的RNA短序列，從反義DNA的末端去除非編碼堿基，并重新連接末端。

? ? ? ? ?病毒基因通過細胞RNA聚合酶II從共價閉合的環(huán)狀DNA（cccDNA）模板轉(zhuǎn)錄到細胞核中。 在HBV基因組中已鑒定出兩個稱為增強子I（EnhI）和增強子II（EnhII）的增強子。 兩種增強子在肝起源細胞中均表現(xiàn)出更高的活性，并共同驅(qū)動和調(diào)節(jié)完整病毒轉(zhuǎn)錄本的表達。

? ? ? ? 由基因組編碼的四個已知基因稱為C，P，S和X。核心蛋白由基因C（HBcAg）編碼，其起始密碼子之前是上游框內(nèi)AUG起始密碼子， 產(chǎn)生前核心蛋白。HBeAg是通過蛋白水解加工前核心蛋白而產(chǎn)生的。DNA聚合酶由基因P編碼?；騍是編碼表面抗原（HBsAg）的基因。? HBsAg基因是一個較長的開放閱讀框，但包含三個框內(nèi)的“起始”（ATG）密碼子，可將基因分為三個部分，即前S1，前S2和S。由于存在多個起始密碼子，因此三個多肽產(chǎn)生了不同的大小，稱為大，中和?。╬re-S1+pre-S2+S，pre-S2+S和S）。基因X編碼的蛋白質(zhì)的功能尚未完全了解，但有證據(jù)表明它可能起轉(zhuǎn)錄反式激活因子的作用。

? ? ? HBV基因組中已鑒定出幾種非編碼RNA元件。 其中包括：HBV PREα，HBV PREβ和HBV RNA包裝信號ε。包裝信號ε可以誘導(dǎo)病毒DNA聚合酶與正義RNA結(jié)合，并且在泡泡區(qū)形成起始引物。

? ? ? ? HBV各個基因型至少相差8％，且具有獨特的地理分布，這與人類學(xué)歷史有關(guān)。 在基因型中，已經(jīng)描述了亞型：它們之間的差異為基因組的4–8％。

? ? ? ? 有8種已知的基因型，記為A至H。已經(jīng)描述了一種可能的新“I”基因型，但這種表示法的接受并不普遍。

? ? ? ? 此后，又發(fā)現(xiàn)了另外兩種基因型。當前（2014年）的列表現(xiàn)在從A到J進行排序。還可以識別幾種子類型。

? ? ? ?HBV至少有24個亞型，不同的基因型可能以不同的方式對治療產(chǎn)生反應(yīng)。

? ? ? ? 與其他基因組差異達14％的F型是已知最分歧的類型。? A型流行于歐洲，非洲和東南亞，包括菲律賓。? B型和C型在亞洲占主導(dǎo)地位。? D型在地中海地區(qū)，中東和印度很常見；? E型位于撒哈拉以南非洲；? F型（或H型）僅限于中美洲和南美洲。 在法國和德國發(fā)現(xiàn)了G型。 基因型A，D和F在巴西占主導(dǎo)地位，所有基因型在美國均以依賴種族的頻率出現(xiàn)。E和F株似乎分別起源于非洲和新世界的原住民。

? ? ???A型具有兩個子類型：非洲/亞洲和菲律賓的Aa（A1）和歐洲/美國的Ae（A2）。

? ? ? ?B型具有兩個不同的地理分布：Bj / B1（“j”-日本）和Ba / B2（“a”-亞洲）。? Ba類型進一步細分為四個進化枝（B2-B4）。

? ? ? ?C型具有兩種地理亞型：東南亞的Cs（C1）和東亞的Ce（C2）。? C亞型被分為五個進化枝（C1-C5）。 菲律賓已經(jīng)描述了第六支進化枝（C6），但迄今為止僅分離出一種。C1型與越南，緬甸和泰國有關(guān)； 日本，韓國和中國為C2型； 新喀里多尼亞和波利尼西亞的C3型；? C4與澳大利亞；? C5與菲律賓。 印度尼西亞的巴布亞描述了另一種亞型。

? ? ? ? D型已分為7個子類型（D1-D7）。

? ? ? ?F型已細分為4個子類型（F1-F4）。? F1已進一步分為1a和1b。 在委內(nèi)瑞拉，東，西美洲印第安人中都發(fā)現(xiàn)亞型F1，F(xiàn)2和F3。 在南美洲印第安人中，只有F3被發(fā)現(xiàn)。 亞型Ia，III和IV的地理分布有限（分別位于中美洲，南美洲的北部和南部），而Ib和II進化枝分別在除南美北部和北美以外的所有美洲發(fā)現(xiàn)。

病毒復(fù)制周期

? ??? ? 乙肝病毒的生命周期很復(fù)雜，乙肝病毒是少數(shù)幾種使用逆轉(zhuǎn)錄作為復(fù)制過程一部分的非逆轉(zhuǎn)錄病毒之一——另一個是花椰菜花葉病毒(Cauliflower Mosaic Virus)，它們被稱為擬逆轉(zhuǎn)錄病毒(Pararetrovirus)。

1.病毒通過與細胞表面的受體結(jié)合并通過網(wǎng)格蛋白或caveolin-1介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進入細胞。HBV最初與硫酸肝素蛋白聚糖結(jié)合。 然后，HBV L蛋白的前S1片段與SLC10A1基因編碼的細胞表面受體?；撬徕c共轉(zhuǎn)運多肽(NTCP)緊密結(jié)合。NTCP主要存在于肝細胞的正弦膜中。 肝細胞中NTCP的存在與HBV感染的組織特異性有關(guān)。

2.內(nèi)吞后，病毒膜與宿主細胞膜融合，將核衣殼釋放到細胞質(zhì)中。

3.因為病毒通過宿主酶產(chǎn)生的RNA繁殖，所以病毒基因組DNA必須轉(zhuǎn)移到細胞核中。 認為衣殼在微管上被運輸?shù)胶丝住：诵牡鞍讖牟糠蛛p鏈病毒DNA解離，然后被制成全雙鏈(通過宿主DNA聚合酶)并轉(zhuǎn)化為共價閉合的環(huán)狀DNA(cccDNA)，用作四個病毒mRNA轉(zhuǎn)錄的模板。

4.最長的mRNA(比病毒基因組更長)被用于制造基因組的新副本，以及制備衣殼核心蛋白和病毒依賴RNA的DNA聚合酶。

5.這四個病毒轉(zhuǎn)錄本經(jīng)過額外的處理，然后繼續(xù)形成子代病毒體，該子體從細胞中釋放或返回細胞核，然后循環(huán)以產(chǎn)生更多拷貝。

6.最長的mRNA被轉(zhuǎn)運回細胞質(zhì)，在此病毒粒子P蛋白通過其逆轉(zhuǎn)錄酶活性合成DNA。

7.當病毒的部分雙鏈DNA合成完成時，核心蛋白將部分雙鏈DNA包裹成球體，球體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體出芽。

乙肝病毒轉(zhuǎn)錄后調(diào)控元件(HPRE)

? ? ? ?乙肝病毒(HBV)基因組含有4個ORF，編碼聚合酶(P)、核心(C)、表面(S)，以及X四種蛋白。這四種HBV的mRNA起源于不同的啟動子，但具有共同的3'末端。盡管HBV存在拼接的RNA，但它的主要蛋白卻是由未拼接的RNA翻譯。這些未拼接的轉(zhuǎn)錄體中都含有一個能夠促進HBV轉(zhuǎn)錄體核輸出的順式作用的RNA元件，即HBV轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)元件(HPRE)。HPRE與增強子I部分重疊，是HBV表面蛋白mRNA細胞漿定位所必需的。在功能上，HPRE類似于慢病毒的Rev-RRE(Rev反應(yīng)元件)的作用。在Rev-RRE依賴性質(zhì)粒構(gòu)建體中，HPRE可以替代HIV-1的Rev-RRE復(fù)合物的作用。此外，HPRE在功能上也可以替代內(nèi)含子的作用。

病毒進化

? ? ? ? 有極小的概率，以乙肝病毒為首的擬逆轉(zhuǎn)錄病毒會逆轉(zhuǎn)錄出絲狀DNA/dlDNA，而不是開放環(huán)狀DNA/rcDNA，逆轉(zhuǎn)錄病毒會有極小的概率，逆轉(zhuǎn)錄出環(huán)狀DNA，泡沫病毒有20％概率包裝dsDNA片段。這充分證明，世界上所有的真核細胞、細菌、真菌、dsDNA病毒和ssDNA病毒很可能是由擬逆轉(zhuǎn)錄病毒進化而來，而擬逆轉(zhuǎn)錄病毒很可能是由逆轉(zhuǎn)錄病毒進化而來。