——JAMA Oncology薈萃分析——

由于缺乏PD-1單抗和PD-L1單抗的頭對(duì)頭比較研究，那就只能將不同研究匯總進(jìn)行薈萃分析了。該文是2019年JAMA oncology（Real-Time Journal's Impact=42.2）上的一篇舊文章（參考文獻(xiàn)1）?；诓煌a(chǎn)品，又不同癌種和受試者基線水平等差異，最終得出的結(jié)論往往不具說(shuō)服性。該研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)匹配PD-1單抗及PD-L1單抗相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究間的瘤種、治療線數(shù)、治療方案、對(duì)照組設(shè)計(jì)及生物標(biāo)記物（PD-L1表達(dá)）狀態(tài)，從而進(jìn)行配對(duì)比較，以期最大限度地降低潛在偏倚。

圖1. 文章封面

研究方法

主要采取的數(shù)據(jù)庫(kù)為PubMed、Cochrane Central和Embase，檢索時(shí)間為2000年1月1日—2019年3月1日，主要采用PD-1抗體和PD-L1抗體的RCT研究，排除回顧性研究、單臂1/2期研究、PD-1抗體和PD-L1抗體與其他免疫治療比較的試驗(yàn)。

圖2.研究選擇流程

圖3.基于鏡像原理的選擇說(shuō)明

研究最終納入19項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，包含11379例患者。按照“鏡像法則”，19項(xiàng)研究共構(gòu)成7個(gè)鏡像配對(duì)組，分組進(jìn)行比較。

圖4.研究特點(diǎn)和鏡像匹配

療效對(duì)比

圖5.免疫單藥及免疫聯(lián)合療法的OS結(jié)果

圖6.不同癌種的OS結(jié)果

總的來(lái)說(shuō)，抗PD-1單抗表現(xiàn)出優(yōu)越的總體生存率（HR，0.75；95%CI，0.65-0.86; P<0.001）和無(wú)進(jìn)展生存率（HR，0.73；95%CI，0.56-0.96；P=0.02）。并且無(wú)論是在單藥治療（HR=0.78；95% CI，0.63～0.95；P=0.01）還是聯(lián)合治療中（HR=0.68；95% CI，0.55～0.83；P<0.001），均系PD-1單抗獲益更佳，且在聯(lián)合治療中PD-1單抗優(yōu)勢(shì)更為顯著。

安全性對(duì)比

圖7.安全性數(shù)據(jù)比較

安全性方面，總體不良反應(yīng)發(fā)生率（3～5級(jí): RR=1.04；95% CI,0.78～1.39;P=0.78）、免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率（3～5級(jí): RR=0.88; 95% CI, 0.46～1.68;P=0.69）、不良反應(yīng)致停藥率（RR, 1.20; 95% CI, 0.95-1.52; P?=?0.13）、不良反應(yīng)致死率（RR, 1.01; 95% CI, 0.53-1.93; P?=?0.98）以及免疫相關(guān)不良反應(yīng)致死率（RR, 1.38; 95% CI, 0.11-16.89; P?=?0.80）均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié)論由于缺乏直接來(lái)自隨機(jī)臨床試驗(yàn)的證據(jù)，經(jīng)間接調(diào)整。本研究采用了鏡像研究方法，最大限度地減少潛在的偏差風(fēng)險(xiǎn)。

最終薈萃分析表明，在整體、單一療法或聯(lián)合療法試驗(yàn)中，抗PD-1單抗相較于抗PD-L1單抗在實(shí)體瘤患者療效方面更具優(yōu)勢(shì)，且具有相當(dāng)?shù)陌踩浴?/p>

——PD-1抗體更獲益潛在機(jī)制探討——

腫瘤有很多免疫逃逸的機(jī)制，這也是腫瘤難以克服的原因所在。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICBs），特別是PD-1與PD-L1抑制劑的問(wèn)世并成功商業(yè)化運(yùn)用，促進(jìn)了腫瘤免疫治療的巨大進(jìn)步。但截止到目前，能夠享受到抗PD-(L)1單抗治療起效的患者還是少數(shù)，并且有很大比例的患者也會(huì)產(chǎn)生免疫耐藥現(xiàn)象。這其中的機(jī)制，也是研究者孜孜以求，期冀能夠攻克的難題。

圖3.?表達(dá)PD-L1的細(xì)胞可以產(chǎn)生多種形式的細(xì)胞外PD-L1?

2019年發(fā)表于《Cell》期刊上的一項(xiàng)研究，首次從機(jī)制上證明，外泌體PD-L1可能是罪魁禍?zhǔn)住?/p>

圖3. 研究設(shè)計(jì)簡(jiǎn)圖?

具體操作方式為：

• 研究者構(gòu)建了一個(gè)對(duì)PD-1抑制劑抵抗的鼠胰腺癌模型，分別將抵抗性腫瘤細(xì)胞和去除了與外泌體分泌相關(guān)基因的腫瘤細(xì)胞注射小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)盡管基因編輯和未編輯的腫瘤細(xì)胞均表達(dá)PD-L1，但阻斷PD-L1后只有不能分泌外泌體的腫瘤細(xì)胞可被免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷；

• 將去除了與外泌體分泌相關(guān)基因的腫瘤細(xì)胞接種健康小鼠后，立刻注入外泌體PD-L1。由于注入的外泌體能夠中和免疫反應(yīng)，導(dǎo)致外泌體缺陷的腫瘤細(xì)胞最終能夠形成腫瘤，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，接種經(jīng)過(guò)編輯的腫瘤細(xì)胞的小鼠淋巴結(jié)中免疫細(xì)胞數(shù)量和活性均高于未編輯的健康小鼠；?

• 在另一個(gè)單獨(dú)的結(jié)腸癌小鼠模型中，研究人員鑒定出兩種不同的PD-L1：一種在腫瘤細(xì)胞表面且對(duì)PD-L1抑制劑敏感，另一種存在外泌體中且對(duì)PD-L1抵抗。當(dāng)采用能夠阻斷外泌體形成和PD-L1抑制劑的聯(lián)合療法時(shí)，小鼠的生存期相對(duì)單獨(dú)的療法更長(zhǎng)。?

對(duì)于上述研究，作者提出了如下4個(gè)觀點(diǎn)：

• 阻斷腫瘤細(xì)胞分泌帶有PD-L1的外泌體能通過(guò)提高抗腫瘤免疫反應(yīng)而延長(zhǎng)生存期；

• 外泌體PD-L1能夠抑制引流淋巴結(jié)中T細(xì)胞的活性；

• 外泌體缺陷腫瘤細(xì)胞能夠引起系統(tǒng)性抗腫瘤免疫和記憶；

• 外泌體的PD-L1對(duì)PD-L1抑制劑具有抵抗作用。?

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圖4. 腫瘤細(xì)胞源性外泌體PD-L1介導(dǎo)的免疫逃逸?

簡(jiǎn)而言之，包被著PD-L1的外泌體從腫瘤細(xì)胞上脫落下來(lái)，并通過(guò)淋巴系統(tǒng)或血液流到達(dá)淋巴結(jié)，然后PD-L1蛋白遠(yuǎn)程影響并阻止免疫細(xì)胞確定對(duì)腫瘤發(fā)起抗癌攻擊。因此，外泌體攜帶的PD-L1不是關(guān)閉腫瘤表面的免疫反應(yīng)，而是在免疫細(xì)胞到達(dá)腫瘤之前就抑制了免疫細(xì)胞。Iwo?

除了與免疫耐藥的機(jī)制密切相關(guān)外，外泌體還越來(lái)越多地被認(rèn)為是疾病的生物標(biāo)志物和預(yù)后因子，具有重要的臨床診斷和治療意義。除此之外，它們還有潛力被用于臨床，作為基因和藥物遞送的載體。在肝癌領(lǐng)域，主要集中在靶向治療藥物耐藥機(jī)制的探討和肝癌的診斷領(lǐng)域。

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