摘要

目的

評價洛替拉納滴眼液治療蠕形螨瞼緣炎的安全性和有效性，與載體相比。

設(shè)計

前瞻性、隨機、雙盲、載體對照、多中心、3 期臨床試驗。

參與者

參與者和/或?qū)φ战M：412名蠕形螨瞼緣炎患者以1：1的比例隨機分配接受lotilaner滴眼液，0.25%（研究組）或不使用lotilanar的載體（對照組）。

方法

在美國21個臨床地點進行，分配到研究組的蠕形螨瞼緣炎患者（N = 203）接受了lotilaner滴眼液，對照組（N = 209）的患者接受沒有l(wèi)otilanar的載體，每天兩次，持續(xù)六周。在第8、15、22和43天對患者進行評估。在篩查和所有基線后訪視時對每個眼瞼的衣領(lǐng)和紅斑進行分級。在篩查時，以及第15、22和43天，每只眼睛脫毛4根或更多睫毛，并用顯微鏡計算睫毛上存在的蠕形螨數(shù)量。螨蟲密度計算為每根睫毛的螨蟲數(shù)量。

主要結(jié)局指標(biāo)

結(jié)局指標(biāo)包括項圈治愈（項圈0級）、具有臨床意義的項圈減少至≤10個項圈（0級或1級）、根除螨蟲（0次螨蟲/睫毛）、紅斑治愈（0級）、復(fù)合治愈（項圈和紅斑為0級）、對方案的依從性、舒適度和不良事件。

結(jié)果

在第43天，研究組的項圈治愈（0.0001%對56.0%），具有臨床意義的項圈減少至≤12個項圈（5.10%對89.1%），除螨（33.0%對51.8%），紅斑治愈（14.6%對31.1%）和復(fù)合治愈（9.0%對19.2%）的患者比例高于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義（p<4.0）。在研究組中觀察到對方案的高依從性（平均±標(biāo)準(zhǔn)差：98.7±5.3%），90.7%的患者發(fā)現(xiàn)滴劑是非常舒適的。

結(jié)論

用0.25%?lotilanar滴眼液每天兩次治療，持續(xù)6周，總體上是安全的，耐受性良好，與載體對照相比，達(dá)到了治療蠕形螨瞼緣炎的主要終點和所有次要終點。

引言

瞼緣炎是眼瞼邊緣的慢性炎癥，最常見的病因是眼瞼組織中蠕形螨的感染。

蠕形螨瞼緣炎是由螨蟲感染睫毛囊引起的，它們通過機械、化學(xué)和細(xì)菌機制造成損害。螨蟲侵?jǐn)_有助于在睫毛底部形成圓柱形的袖狀涂層。與之前的第 2 階段和第 2b/3 階段出版物保持一致，本手稿中使用了術(shù)語“項圈”來描述這些套筒狀涂層。這些項圈由部分消化的上皮細(xì)胞、螨蟲廢物和卵組成，被認(rèn)為是蠕形螨瞼緣炎的特異性體征。

蠕形螨瞼緣炎的其他臨床表現(xiàn)包括眼瞼邊緣發(fā)紅、眼瞼水腫、角膜炎、睫毛錯位或脫落、瞼板腺功能障礙和淚膜破裂。患者通常會出現(xiàn)眼瞼瘙癢、干燥感、視力模糊和眼部刺激。

目前的治療包括眼瞼磨砂膏、熱敷等，雖然可以看到不同程度的暫時癥狀改善，但它們尚未被證明可以真正根除螨蟲從而治愈疾病。目前，沒有FDA批準(zhǔn)的蠕形螨瞼緣炎治療方法。

洛替拉納是一種抗寄生蟲劑，通過選擇性抑制寄生蟲特異性γ-氨基丁酸（GABA）-氯化物通道，而不是人GABA-氯化物通道，誘導(dǎo)蠕形螨痙攣性麻痹和死亡。在廣泛的2期和2b / 3期臨床試驗計劃之后，測試了洛替拉納在人體中的使用，目前TP-3（0.25% lotilaner滴眼液）的關(guān)鍵3期臨床試驗用于治療蠕形螨瞼緣炎患者。

材料和方法

納排標(biāo)準(zhǔn)

參與研究的資格標(biāo)準(zhǔn)包括：年齡≥18歲，簽署知情同意書并遵守所有研究程序的意愿，以及研究期間的可用性。如果瞼緣炎患者在同一只眼睛中存在以下所有體征，則有資格招募到研究中：a）>10根睫毛，上眼瞼上有項圈（衣領(lǐng)鱗片2級或更差）;b）至少上眼瞼邊緣輕度紅斑;c）螨蟲密度為每鞭≥1.5螨（上下眼瞼合計）。此外，根據(jù)糖尿病視網(wǎng)膜病變早期治療研究（ETDRS）圖表，患者在篩查時每只眼睛的矯正距離視力（CDVA）優(yōu)于或等于0.7 logMAR。

如果患者在篩查后14天內(nèi)使用過任何處方抗菌、抗寄生蟲或抗炎類固醇治療，則被排除在外;或在過去14天內(nèi)使用過外用茶樹油，次氯酸或任何其他眼瞼衛(wèi)生產(chǎn)品，或不愿意在研究期間放棄使用這些產(chǎn)品。如果患者在過去30天內(nèi)使用局部前列腺素類似物（PGA）促進睫毛生長，在過去30天內(nèi)因醫(yī)學(xué)原因開始PGA治療，或計劃在研究期間改變或停止PGA治療，則患者也被排除在外。如果患者在過去7天內(nèi)使用過人造睫毛，睫毛延長或接受過其他美容睫毛或眼瞼手術(shù)（例如，眼線紋身，睫毛著色，睫毛卷曲燙發(fā)），或者不愿意在研究期間放棄使用這些產(chǎn)品，則患者也被排除在外。排除了眼瞼結(jié)構(gòu)異常，急性眼部感染，除瞼緣炎以外的活動性眼部炎癥，研究者認(rèn)為嚴(yán)重的干眼癥，對lotilana或任何制劑成分的超敏反應(yīng)的患者，以及在篩查后3個月內(nèi)進行眼部手術(shù)的患者，不穩(wěn)定或不受控制的心臟，肺部，腎臟，腫瘤，神經(jīng)系統(tǒng)，代謝或其他全身性疾病， 或懷孕或哺乳。

隨訪

在第1天（基線訪問）時，在診所施用第一劑研究藥物或載體。隨后的劑量由患者在家中施用，每只眼睛每天兩次（早晚）滴一滴，持續(xù)6周。由于蠕形螨的生命周期，從卵子到成蟲階段，估計約為 3 周，因此 6 周的治療持續(xù)時間旨在提供蠕形螨?2 個完整生命周期的殺螨劑量。

在第8、15、22和43天對患者進行評估。在整個研究過程中，所有進行研究評估的患者、研究者和現(xiàn)場人員都被掩蓋在治療分配中。

在篩查和所有基線后訪視時對每個眼瞼的項圈和紅斑進行分級。用于分配項圈評分的量表范圍為0至4，紅斑的量表范圍為0至3，以整單位為增量。

蠕形螨在篩查時以及第15、22和43天計數(shù)。使用裂隙燈生物顯微鏡對蠕形螨進行計數(shù)，從每只眼睛的上眼瞼和下眼瞼中選擇≥2根睫毛（即，每只眼瞼的每一半1根睫毛）。記錄觀察到的蠕形螨數(shù)量和脫毛的睫毛數(shù)量，并將螨蟲密度計算為每鞭的螨蟲數(shù)量。除螨被定義為螨蟲密度為0螨蟲/睫毛。

結(jié)局指標(biāo)

選擇每位患者的一只眼睛作為分析眼。如果兩只眼睛都符合納入標(biāo)準(zhǔn)，則在篩查訪問時螨蟲密度較高的眼睛被視為分析眼;如果兩只眼睛的螨蟲密度相等，右眼就是分析眼。

主要療效終點是根據(jù)第43天分析眼的上眼瞼的項圈等級為0的項圈治愈患者的比例。次要療效終點是在第43天根除螨蟲的患者的百分比; 復(fù)合治愈，項圈和紅斑等級的組合。此外，紅斑治愈患者的比例(第43天分析眼上瞼紅斑評分為0)被列為試驗開始后但在試驗完成和數(shù)據(jù)揭示之前的次要終點。

安全參數(shù)包括不良事件（AE）評估、CDVA變化、眼壓（IOP）、內(nèi)皮細(xì)胞評估、熒光素角膜染色、裂隙燈生物顯微鏡檢查結(jié)果以及血液學(xué)、血液化學(xué)和尿液分析。AE的收集在受試者第一次滴注研究藥物后開始，并持續(xù)到受試者最后一次研究訪問后7天（對于非嚴(yán)重AE）或30天（對于嚴(yán)重AE）。在一部分患者中，AE記錄到第57天。研究調(diào)查員將AE分類為與研究治療“無關(guān)”，“潛在相關(guān)”或“絕對相關(guān)”?！皾撛谙嚓P(guān)”或“絕對相關(guān)”的不良事件被認(rèn)為是與治療相關(guān)的不良事件。

在第43天的所有訪問中評估滴眼液舒適度?；颊邔⒀芯克幬锏氖孢m度評為非常舒適，略微舒適，既不舒適也不不舒服，略微不舒服或非常不舒服。

樣本量計算

樣本量計算基于TP-03治療蠕形螨瞼緣炎的先前臨床研究中達(dá)到的反應(yīng)率。300 名患者（每組 150 名）的樣本量提供了 99% 的功效，使用 Pearson 卡方檢驗（單側(cè)顯著性水平為 0.025）確定 TP-0 在滿足主要和次要療效終點的患者中優(yōu)于載體。鑒于 COVID-19?大流行，因此使用 19% 的停藥率來計算樣本量。因此，每個研究藥物組大約209名受試者(總共大約418名受試者)計劃被隨機分組。

統(tǒng)計學(xué)分析

所有統(tǒng)計分析均使用SAS（SAS Institute Inc.，Cary NC）9.4或更高版本進行。使用描述性統(tǒng)計來概述有效性和安全性結(jié)果。分類變量按每個類別的頻率計數(shù)和百分比進行匯總，而連續(xù)變量和有序變量則使用每次適用訪問時收集的數(shù)據(jù)的平均值、標(biāo)準(zhǔn)差 （SD）、中位數(shù)、最小值和最大值進行匯總。適當(dāng)使用雙樣本t檢驗或其非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗來評估平均比較中治療組間差異的統(tǒng)計學(xué)意義。比例之間的比較是使用比例差異檢驗進行的。在進行推理檢驗的地方，統(tǒng)計檢驗是單側(cè)的，alpha 水平為?0.025。當(dāng)比較兩組之間的均值和基線的變化時，統(tǒng)計檢驗為雙側(cè)，置信度為95%。

結(jié)果

討論

雖然在常規(guī)臨床實踐中，從脫毛睫毛中計數(shù)螨蟲會很耗時且不舒服，但長期以來，它一直被認(rèn)為是在臨床試驗中確認(rèn)蠕形螨瞼緣炎的標(biāo)準(zhǔn)做法。在本研究中，一組經(jīng)過訓(xùn)練的螨蟲計數(shù)器在所有地點執(zhí)行螨蟲計數(shù)，以幫助確保一致性。由于螨蟲密度與項圈密切相關(guān)，裂隙燈檢查上眼瞼邊緣以識別項圈被認(rèn)為是識別螨蟲感染和監(jiān)測常規(guī)臨床實踐中治療反應(yīng)的簡單可行的替代方案。

這項研究證實了TP-2早期2期和3b/03期研究的結(jié)果，證明了治療結(jié)果的有效性和可重復(fù)性。

本研究和先前的2b/3期研究的一個局限性與復(fù)發(fā)的長期隨訪有關(guān)，鑒于蠕形螨可能會從面部其他區(qū)域的住所重新感染眼瞼。為了解決這個問題，正在進行一項長期的展期研究。本研究中使用的項圈和紅斑分級量表以前也用于2期研究和2b/3期研究;然而，這些量表尚未評估評分者之間和評分者內(nèi)的可靠性。這也可以被認(rèn)為是本研究的一個潛在局限性。

參考文獻

Gaddie IB, Donnenfeld ED, Karpecki P, Vollmer P, Berdy GJ, Peterson JD, Simmons B, Edell ARP, Whitson WE, Ciolino JB, Baba SN, Holdbrook M, Trevejo J, Meyer J, Yeu E; Saturn II Study Group. Lotilaner Ophthalmic Solution, 0.25% for Demodex Blepharitis: Randomized, Vehicle-Controlled, Multicenter, Phase 3 Trial (Saturn-2). Ophthalmology. 2023 Jun 5:S0161-6420(23)00392-5. doi: 10.1016/j.ophtha.2023.05.030. Epub ahead of print. PMID: 37285925.

附：比較兩組率的樣本量計算

1.如果整個研究樣本量≥40，四個單元格（a,b,c,d）的理論值T，又稱期望值，（expectation）都大于或等于5，則可采用卡方檢驗進行比較。

n≥40，且T ≥ 5，卡方檢驗

2.如果整個研究樣本量≥40 ，四個單元格（a,b,c,d）的理論值T（期望值，expectation）至少有一個在1-5之間，普通的卡方檢驗的結(jié)果不太可靠，需要對卡方檢驗方法進行改進，采用校正卡方檢驗進行比較。

n≥40，且至少一個1≤T <5，校正卡方檢驗

3.如果整個研究樣本量<40，或者四個單元格（a,b,c,d）的理論值T（期望值，expectation）至少小于1，則無論卡方或者校正卡方都不可靠，須采用Fisher確切概率法。

n＜40或至少1個T ＜1 ，F(xiàn)isher確切概率法