編者按

本文由「時(shí)光派研究院」譯自“消除衰老相關(guān)疾病”大會(huì)主辦方對María A. Blasco博士的采訪，原文發(fā)布在lifespan.io官網(wǎng)上。

前不久，時(shí)光派分享了端粒研究界最權(quán)威的María A. Blasco博士在大會(huì)上的發(fā)言，會(huì)后，Blasco博士接受了主辦方的采訪，進(jìn)一步解答了研究相關(guān)問題。

影響壽命的是端粒磨損嗎？早衰小鼠模型對人類抗衰老的借鑒意義到底有多大？人類距離使用端粒酶基因療法究竟還有多遠(yuǎn)？讓我們來聽聽Blasco博士是怎么說的吧。

原文鏈接：

https://www.lifespan.io/news/an-interview-with-dr-maria-blasco/

很多人認(rèn)為，衰老的一大誘因是端粒磨損。隨著年齡的增長，細(xì)胞不斷分裂，染色體末端的“保護(hù)傘”端粒會(huì)隨之變得越來越短。細(xì)胞分裂50-70次之后，端粒磨損，細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)復(fù)制性衰老，不再分裂。這種情況下，如果干細(xì)胞不能表達(dá)端粒酶，延長端粒，產(chǎn)生新的細(xì)胞取代衰老細(xì)胞，那么所有細(xì)胞系都會(huì)不復(fù)存在。

端粒過短與很多疾病都相關(guān)。而過度表達(dá)端粒酶、延長端粒又會(huì)誘發(fā)癌癥。因此，過去幾十年中，端粒研究一直很熱。今天，端粒研究領(lǐng)域的權(quán)威María A. Blasco博士，將繼續(xù)為大家揭開端粒和端粒酶的神秘面紗。

Blasco博士是一位分子生物學(xué)家，目前擔(dān)任西班牙國立癌癥研究中心主管兼該中心端粒與端粒酶小組的組長。她的團(tuán)隊(duì)的研究重點(diǎn)，就是癌癥、衰老與端粒之間的關(guān)系，成果頗豐，近期還設(shè)計(jì)出了新的小鼠模型，能更加準(zhǔn)確地模擬人的特發(fā)性肺纖維化，并證明了端粒酶療法可以逆轉(zhuǎn)這一病癥。

以下為采訪內(nèi)容。

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Q：請問是什么促使您選擇研究衰老的？

A：我覺得衰老研究是最有吸引力的。癌癥、神經(jīng)退行性疾病、纖維化都會(huì)造成人的死亡，而這些都是衰老相關(guān)疾病。認(rèn)識(shí)衰老，可以幫助我們預(yù)防甚至治愈這些疾病，所以我才選擇了這一領(lǐng)域。

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Q：您和您的團(tuán)隊(duì)最近發(fā)表了論文，證明了能預(yù)測壽命的不是端粒長度，而是端?？s短的速度。這是否意味著端粒損耗是衰老的原因而非衰老的結(jié)果？

A：這項(xiàng)研究的重點(diǎn)在于說明了端?？梢杂脕眍A(yù)測很多物種的壽命，而不只是人類。

我們早就知道端粒長度對人非常重要，因?yàn)橹坝腥硕肆Ｃ赴l(fā)生變異之后，比別人更早地患上了與端?？s短相關(guān)的疾病。不過之前我們不確定其它物種會(huì)不會(huì)也有這樣的狀況。

在此次研究中，我們發(fā)現(xiàn)不管是鳥類還是哺乳動(dòng)物，端粒都至關(guān)重要，而且最關(guān)鍵的是端?？s短的速度，而不是它的初始長度。因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)，端粒縮短速度和壽命是呈冪律分布的，可以用來預(yù)測很多物種的壽命。

不同物種端?？s短的速度與其最長壽命呈冪律分布

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Q：這份研究中對比了小鼠、山羊、海豚、海鷗、馴鹿、禿鷹、火烈鳥、大象和人類的端粒，發(fā)現(xiàn)端?？s短的速度越快，壽命就越短。這是否意味著，端?？s短速度可以作為一個(gè)衰老的生物標(biāo)識(shí)，來檢驗(yàn)衰老干預(yù)的有效性？

A：我認(rèn)為端粒縮短速度是可以用來檢驗(yàn)衰老干預(yù)措施是否有效的。要想判斷人是否有過早患上與端粒較短相關(guān)的疾病的風(fēng)險(xiǎn)，單單測量一次端粒長度是說明不了什么問題的，關(guān)鍵在于端?？s短的速度。

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Q：您的這次研究提出，在衰老研究中，重要的是端?？s短速度而不是端粒長度。但也有其它研究表明，端粒足夠長時(shí)就會(huì)產(chǎn)生端粒位置效應(yīng)（即端粒附近的基因表達(dá)會(huì)受到抑制），抑制衰老相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄活性，提高基因組的穩(wěn)定性。您對此有何看法？

A：有些動(dòng)物端粒很長，壽命卻很短，比如小鼠端粒比人的長，但它們只能活兩三年。這就已經(jīng)說明端粒長度并不能用來預(yù)測壽命。后來我們發(fā)現(xiàn)，小鼠端粒縮短的速度大約是人的1000倍（疑似口誤，應(yīng)該是100倍），這啟發(fā)我們增加試驗(yàn)對象，研究端?？s短速度是否能預(yù)測不同物種的壽命。

所以說，雖然端粒位置效應(yīng)會(huì)抑制衰老相關(guān)基因的表達(dá)，但至少對我們已經(jīng)研究過的物種來說，真正影響壽命長短的應(yīng)該是端?？s短的速度。當(dāng)然，我們還需要進(jìn)一步增加試驗(yàn)對象，看其它物種是否也符合這一規(guī)律。

端?？s短速度越快，壽命就越短

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Q：老年人有些組織和細(xì)胞中的端粒并不是那么短的。那么，端粒縮短帶來的負(fù)面影響，會(huì)不會(huì)與端粒蛋白復(fù)合體（保護(hù)端粒的關(guān)鍵組分之一）的釋放有關(guān)？

A：這個(gè)問題很有趣。我們之前發(fā)表過論文證明，年齡越大，端粒蛋白復(fù)合體的水平就越低。我覺得我們也可以研究一下不同物種中端粒蛋白復(fù)合體是怎樣變化的，一定也很有趣。

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Q：端粒酶會(huì)產(chǎn)生很多和端粒無關(guān)的影響，您覺得這些影響和衰老的關(guān)聯(lián)大嗎？

A：之前我們證明過，端粒酶可以用來延長小鼠的壽命。但是這里的端粒酶必須具有催化活性，否則不會(huì)產(chǎn)生延壽效果。所以我認(rèn)為，想研究端粒酶對壽命的影響，就要關(guān)注端粒酶最典型的作用，也就是延長端粒。至少在我們看來，端粒酶是通過延長端粒來延長壽命的。

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Q：有人認(rèn)為，小鼠端粒更長，所以小鼠端粒的作用機(jī)制和人類的也許并不相同。因此，在小鼠試驗(yàn)中奏效的干預(yù)措施，不一定對人也有效。您認(rèn)為二者的差異真的那么大嗎？

A：我覺得小鼠和人的端粒差別沒那么大。二者最大的差異在于，小鼠端?？s短速度要快得多，它們很難維持自己的端粒長度，這造成了人和小鼠的壽命差異巨大。我們已經(jīng)知道不同物種的端?？s短速度存在差異，但我們還不知道為什么會(huì)這樣，也不知道為什么大象和火烈鳥這樣不同的物種，端?？s短速度和壽命都差不多，這些都是很有趣的研究方向。

不同物種的端?？s短速度存在差異

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Q：很多人認(rèn)為，早衰小鼠的變化不能代表真實(shí)的衰老狀況。如果像早衰小鼠的試驗(yàn)中那樣，先讓某個(gè)衰老的生物標(biāo)識(shí)受損，然后再修復(fù)，那小鼠的壽命當(dāng)然能比受損之后的長。您對此有何看法？早衰小鼠的研究是有效的嗎？

A：總的來說，我也認(rèn)為早衰模型不能代表生理衰老的實(shí)際狀況。在研究端粒的時(shí)候，我們知道野生型小鼠的端粒會(huì)隨年齡的增長而縮短，這是我們和小鼠都會(huì)有的生理過程，會(huì)引起衰老和衰老相關(guān)疾病，所以像是缺乏端粒酶的小鼠這種野生型小鼠，就挺適合拿來做研究的。當(dāng)然，移除端粒蛋白復(fù)合體可以導(dǎo)致小鼠快速衰老，但在這種情況下進(jìn)行研究，并不能像研究缺乏端粒酶的小鼠那樣，幫助我們了解人類正常衰老這一生理過程。

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Q：接受過端粒酶治療的小鼠與普通小鼠的常見死因是否存在區(qū)別？

A：無論是否接受端粒酶基因療法，最終導(dǎo)致小鼠死亡的疾病都是相同的。端粒酶療法的作用在于推遲了這些疾病的發(fā)病時(shí)間，也就是延緩了衰老。因?yàn)檫@些疾病的共同誘因是衰老，只要延緩了衰老，它們的發(fā)病時(shí)間自然就晚了。不過疾病類型本身是沒有改變的。

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Q：目前的研究目標(biāo)是找出在沒有人為加速衰老的小鼠身上也奏效的端粒酶療法。您能聊一聊您在這方面有何研究嗎？這又是否意味著未來這種療法有望應(yīng)用于人體呢？

A：其實(shí)我們最開始就是在正常衰老的小鼠身上進(jìn)行的端粒酶療法試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)的確可以延緩它們的衰老，推遲衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。那次試驗(yàn)也是我們2012年在EMBO Molecular Medicine發(fā)表的第一篇論文。

現(xiàn)在，我們在用小鼠模型研究人類會(huì)患的、與短端粒相關(guān)的疾病，比如肺纖維化和再生障礙性貧血等，讓小鼠模擬這些疾病，再通過激活端粒酶進(jìn)行治療，看是否有效。之所以選取這種療法，正是因?yàn)槲覀儗?shí)驗(yàn)室在研究激活端粒酶能否延長人的壽命。

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Q：OSKM（四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子）好像也可以用來恢復(fù)端粒的長度。2016年12月，Belmonte和他的團(tuán)隊(duì)成功利用OSKM活體重編程，延長了小鼠的壽命。2017年1月，您和您的團(tuán)隊(duì)也發(fā)表了一個(gè)在活體動(dòng)物中表達(dá)OSKM的研究。有研究人員表示，重置端粒也可以重置細(xì)胞中表觀遺傳變化，因?yàn)檫@兩者是通過長距離端粒位置效應(yīng)等機(jī)制相關(guān)聯(lián)的。請問您認(rèn)為我們應(yīng)當(dāng)同時(shí)針對端粒和細(xì)胞中的表觀遺傳變化進(jìn)行研究，還是重置其中一個(gè)就可以達(dá)到效果？

A：重編程是將已分化的、端粒較短的細(xì)胞變成具有多向分化潛能的多能細(xì)胞，這一過程其實(shí)誘發(fā)了很多變化，包括激活端粒酶、延長端粒、改變表觀遺傳，而不僅僅是引起某一個(gè)方面的變化。OSKM-重編程能夠讓細(xì)胞重獲多能性，讓端粒煥然一新，達(dá)到延長端粒等效果。因此，細(xì)胞重編程可能具有重設(shè)衰老時(shí)鐘的能力。

當(dāng)然，重編程技術(shù)也引發(fā)了一些擔(dān)憂，因?yàn)樵谶@一過程中，癌細(xì)胞也會(huì)進(jìn)行編程，可能誘發(fā)畸胎瘤。

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Q：您和您的團(tuán)隊(duì)在2018年發(fā)表的一篇論文證明，端粒酶可以用于治療由肺損傷及短端粒引發(fā)的肺纖維化。和之前的模型相比，此次試驗(yàn)中新的纖維化小鼠模型與人的肺纖維化相似度如何？這一試驗(yàn)結(jié)果是否意味著端粒酶療法可以用于人體試驗(yàn)了？

A：我認(rèn)為這一模型很好地再現(xiàn)了人體由于短端粒引起的肺纖維化，那些與短端粒無關(guān)的纖維化就不在我們此次研究范圍之內(nèi)了。我之所以覺得這一模型很好，是因?yàn)槎潭肆１旧聿⒉粫?huì)引發(fā)小鼠的纖維化，但是如果再加上肺部損傷，小鼠就會(huì)出現(xiàn)纖維化。人體的肺纖維化有一部分就是在短端粒和吸煙、污染、輻射等造成的肺部損傷的雙重作用下引發(fā)的。所以說新的小鼠模型和人的肺纖維化應(yīng)該是很相像的。

肺纖維化患者的端粒比健康肺部的端粒更短

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Q：要想將端粒酶療法應(yīng)用于人體，最大的挑戰(zhàn)是什么？如果一切進(jìn)展順利，您覺得這一療法有可能在未來十年左右用于人體嗎？

A：我認(rèn)為我們很用可能會(huì)用激活端粒來治療端粒綜合征。端粒綜合征與端粒的變異有關(guān)，幾乎沒有任何治療方案，所以我認(rèn)為端粒療法很有可能進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)，我也非常希望看到這一進(jìn)展。畢竟我們已經(jīng)證明了，激活端粒酶可以降低病情惡化的速度，甚至治愈一些疾病。接下來要做的就是進(jìn)行臨床試驗(yàn)，看這種方法是否對人體同樣奏效。

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參考文獻(xiàn)

[1] Povedano JM, Martinez P, Serrano R, Tejera á, Gómez-López G, Bobadilla M, Flores JM, Bosch F, Blasco MA. Therapeutic effects of telomerase in mice with pulmonary fibrosis induced by damage to the lungs and short telomeres. Elife. 2018 Jan 30;7:e31299. doi: 10.7554/eLife.31299. PMID: 29378675; PMCID: PMC5818250.

[2] Whittemore K, Vera E, Martínez-Nevado E, Sanpera C, Blasco MA. Telomere shortening rate predicts species life span. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Jul 23;116(30):15122-15127. doi: 10.1073/pnas.1902452116. Epub 2019 Jul 8. PMID: 31285335; PMCID: PMC6660761.

[3] Bernardes de Jesus B, Vera E, Schneeberger K, Tejera AM, Ayuso E, Bosch F, Blasco MA. Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Mol Med. 2012 Aug;4(8):691-704. doi: 10.1002/emmm.201200245. Epub 2012 May 15. PMID: 22585399; PMCID: PMC3494070.

[4] Martínez P, Blasco MA. Role of shelterin in cancer and aging. Aging Cell. 2010 Oct;9(5):653-66. doi: 10.1111/j.1474-9726.2010.00596.x. Epub 2010 Jul 22. PMID: 20569239.

[5] Ocampo A, Reddy P, Martinez-Redondo P, Platero-Luengo A, Hatanaka F, Hishida T, Li M, Lam D, Kurita M, Beyret E, Araoka T, Vazquez-Ferrer E, Donoso D, Roman JL, Xu J, Rodriguez Esteban C, Nu?ez G, Nu?ez Delicado E, Campistol JM, Guillen I, Guillen P, Izpisua Belmonte JC. In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming. Cell. 2016 Dec 15;167(7):1719-1733.e12. doi: 10.1016/j.cell.2016.11.052. PMID: 27984723; PMCID: PMC5679279.

[6] Marión RM, López de Silanes I, Mosteiro L, Gamache B, Abad M, Guerra C, Megías D, Serrano M, Blasco MA. Common Telomere Changes during In Vivo Reprogramming and Early Stages of Tumorigenesis. Stem Cell Reports. 2017 Feb 14;8(2):460-475. doi: 10.1016/j.stemcr.2017.01.001. Epub 2017 Feb 2. PMID: 28162998; PMCID: PMC5312258.