編者按

炎性小體是一種在固有免疫和疾病發(fā)生過(guò)程中具有重要作用的多蛋白復(fù)合體，在受到外源或者內(nèi)源危險(xiǎn)信號(hào)刺激后可以招募下游接頭蛋白，進(jìn)而調(diào)節(jié)caspase-1的活性，促進(jìn)細(xì)胞因子的成熟。炎性小體包括NLRP1、NLRP3、NLRP6，NLRC4和AIM2等，其中NLRP3是炎癥小體中最為重要也是最為神秘的成員。NLRP3對(duì)人體抵御感染至關(guān)重要，同時(shí)它與多種免疫相關(guān)的疾病，如痛風(fēng)、阿爾茨海默氏癥、到嚴(yán)重的COVID-19引起的的細(xì)胞因子風(fēng)暴等密切相關(guān)。2019年吳皓實(shí)驗(yàn)室在Nature發(fā)表了人源NLRP3與NEK7復(fù)合物單體狀態(tài)下的自抑制冷凍電鏡結(jié)構(gòu)；2021年在Cell上發(fā)表了鼠源NLRP3十二聚體籠狀自抑制狀態(tài)的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)；近日，吳皓實(shí)驗(yàn)室又成功揭示了大分子復(fù)合物-NLRP3的逐步組裝方式。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在Nature雜志上，為開(kāi)發(fā)調(diào)節(jié)該復(fù)合物的形成和活性的藥物以治療或預(yù)防與之相關(guān)的疾病開(kāi)辟了道路。

"Researchers Decipher Structure of Crucial Immune Molecule, Paving Way for Drug Design"

Copyright@Stephanie Dutchen

當(dāng)病毒或細(xì)菌入侵體內(nèi)時(shí)，巨噬細(xì)胞白血球內(nèi)的NLRP3分子檢測(cè)到入侵者造成的細(xì)胞損傷，并迅速采取行動(dòng)。

然后，這些分子以某種方式與其他蛋白質(zhì)連接形成盤(pán)狀結(jié)構(gòu)的炎癥體，為免疫系統(tǒng)發(fā)出攻擊警報(bào)，并告知被感染或其他受損細(xì)胞進(jìn)行自我毀滅。

經(jīng)過(guò)多年的艱苦工作，2019年，吳皓教授的小組揭示了NLRP3非活性形式的分子結(jié)構(gòu)，并對(duì)引導(dǎo)炎性小體組裝的步驟進(jìn)行了預(yù)測(cè)。目前，該小組通過(guò)詳細(xì)說(shuō)明NLRP3如何轉(zhuǎn)化為其活性形式，并精確揭示了這些分子中的10個(gè)分子是如何連接在一起并招募其他蛋白以形成炎性小體的，從而完成了炎性小體組裝步驟的預(yù)測(cè)。

炎癥體結(jié)構(gòu)圖解

該研究的第一作者、吳皓實(shí)驗(yàn)室生物化學(xué)和分子藥理學(xué)研究員肖樂(lè)說(shuō)："這是一個(gè)令人興奮的高光時(shí)刻，在我之前很多任的實(shí)驗(yàn)室成員都在從事這個(gè)項(xiàng)目。"

這一成果是通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)實(shí)現(xiàn)的。近原子分辨率的三維圖像讓人們第一次看到炎性小體的活性狀態(tài)。

這些發(fā)現(xiàn)不僅對(duì)闡明健康的免疫反應(yīng)很重要，而且對(duì)理解如何在一系列炎性小體疾病中發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變的情況也很重要。

由于突變或其他因素，NLRP3可能反應(yīng)過(guò)度從而形成炎性小體，對(duì)有害的入侵者并不做出響應(yīng)，而是對(duì)體內(nèi)自然產(chǎn)生的物質(zhì)：動(dòng)脈斑塊、尿酸結(jié)晶，甚至是健康組織作出響應(yīng)。這可能引發(fā)自身免疫性疾??；導(dǎo)致心血管疾病、2型糖尿病、痛風(fēng)和最嚴(yán)重的非酒精性脂肪肝等慢性炎癥；以及與阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥等疾病相關(guān)的神經(jīng)炎癥。

NLRP3在完成其工作后有時(shí)不能使炎性小體失活。這可能導(dǎo)致像細(xì)胞因子風(fēng)暴這種威脅生命的情況發(fā)生，如在一些嚴(yán)重的COVID-19病例中看到的免疫細(xì)胞的過(guò)度激活以及對(duì)感染失控的全身反應(yīng)-敗血癥。

相反，一些癌癥干擾了NLRP3形成炎性小體的能力，然后讓異常細(xì)胞持續(xù)存在并分裂。

顯微鏡下捕獲的大量炎癥體

由于以上這些原因，研究人員多年來(lái)一直在努力發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)作用于NLRP3、炎性小體的其他組分或由炎性小體激活的分子的藥物。吳皓小組的研究結(jié)果提供了重要的新見(jiàn)解，對(duì)此，吳教授認(rèn)為："NLRP3是藥物開(kāi)發(fā)中最熱門(mén)的靶標(biāo)之一，了解炎性小體如何形成向我們展示了干預(yù)的新方法。"

水木未來(lái)丨視界 iss. 36Credit@Stephanie Dutchen

"Researchers Decipher Structure of Crucial Immune Molecule, Paving Way for Drug Design"