小針灌封中安瓿出現(xiàn)的一些問題原因以及解決方法

1灌封后安瓿外觀質(zhì)量問題

1.1　扁頭

原因：預(yù)熱火焰與拉絲火焰均太?。粔喊碴齿S承轉(zhuǎn)動不靈活或壓力太?。粋€別安瓿壁太厚。

解決方法：加強(qiáng)前后兩組火焰火力；更換新軸承或調(diào)整安瓿壓架內(nèi)彈簧，加強(qiáng)壓力，使安瓿能正常轉(zhuǎn)動，形成拉絲；清除不合格安瓿。

1.2　尖頭

原因：拉絲火焰太小；安瓿拉絲后回火時間太短；拉絲夾底端高于火焰水平中心線距離太大；個別安瓿壁太厚。

解決方法：加強(qiáng)拉絲火焰強(qiáng)度；調(diào)節(jié)控制火頭凸輪，延長回火時間；調(diào)節(jié)拉絲夾底端稍高于火焰水平中心線1 mm左右的距離(機(jī)械正常位置)；清除不合格安瓿。

1.3　泡頭

原因：拉絲火焰太強(qiáng)；安瓿拉絲后回火時間過長；拉絲夾底部稍低于火焰水平中心線，雖能熔封但易形成小泡頭。

解決方法：減弱拉絲火焰強(qiáng)度；縮短拉絲后安瓿的回火時間；調(diào)節(jié)拉絲夾與火焰水平中心線到正常距離。

1.4　癟頭

原因：安瓿在拉絲過程中先形成泡頭后冷卻收縮所致；加熱火焰過小不能烤干安瓿壁上的一些微小水汽，這些低溫水汽使新形成的安瓿頂部圓弧受冷收縮而形成癟頭。

解決方法：按解決泡頭的方法進(jìn)行處理；加強(qiáng)加熱火焰，使安瓿頸部全面受熱，使微小水汽盡早揮發(fā)。

1.5　斷頭

原因：機(jī)械原因；過度泡頭；過度癟頭。

解決方法：調(diào)整拉絲夾與火焰水平中心線到正常距離；按泡頭和癟頭方法進(jìn)行處理。

2安瓿焦頭

原因：針頭位置不正；針頭在退出安瓿時，針頭余滴粘到頸壁上；針頭進(jìn)入安瓿內(nèi)位置太深或太淺，導(dǎo)致灌藥時藥液濺到或反噴到頸壁上；針頭灌藥時行程不正確。

解決或改進(jìn)方法：調(diào)整針頭固定螺栓，使針頭在灌藥時處于安瓿口正中央位置；在進(jìn)藥管路上并連一緩沖球，一端用八通與藥管連接，另一端封閉，球內(nèi)存2/3體積藥液，或在進(jìn)藥管路上夾一可調(diào)夾，對進(jìn)藥量進(jìn)行控制，從而可避免針頭余滴現(xiàn)象；針頭最尖端改成三孔或兩孔出藥并在灌藥時伸至安瓿曲頸下1～2 mm即可。用此方法，既克服灌藥時藥液四濺，又可減少針頭余滴現(xiàn)象；調(diào)整灌藥凸輪，在針頭伸到安瓿曲頸處開始灌注，在針頭提起前停止灌注，避免針頭在運(yùn)動過程中藥液對頸壁的粘附。

另外的處理方法就是利用變頻器把速度調(diào)慢，適應(yīng)于濃度較高或粘性大的藥液。

3裝量問題

常見問題：裝量不穩(wěn)定，且調(diào)整裝量螺母也不起作用。

產(chǎn)生原因：灌藥器蕊與外套不嚴(yán)密；彈簧彈力不均勻；灌藥器在套筒內(nèi)不固定。

解決方法：更換配套且嚴(yán)密的灌藥器；更換新彈簧；在灌藥器與套筒接觸處加墊圈或包上膠布，使灌藥器在套筒內(nèi)固定；經(jīng)常檢查調(diào)整裝量螺母是否松動，并及時清除螺母底部雜物。

制劑經(jīng)驗小匯

1膠囊劑

(1)溶出度不合格其原因主要是原料或輔料生產(chǎn)廠商工藝的變異，改變原料或輔料供應(yīng)商后影響原處方的溶出度。應(yīng)穩(wěn)定原、輔料供應(yīng)商。變更原、輔料后，應(yīng)進(jìn)行工藝驗證。

(2)裝量差異超限引起裝量差異不合格原因為顆粒流動性差，顆粒精細(xì)不均勻。應(yīng)保持顆粒粗細(xì)較為均勻，減少細(xì)粉，增加流動性。加強(qiáng)顆粒填充過程中的稱量檢查，可每15分鐘稱量一次。

(3)吸潮導(dǎo)致水分不合格。降低膠囊填充、存放間的濕度，某些吸濕性較強(qiáng)的品種使用鋁塑包裝后，在濕度較大的環(huán)境中易造成水分不合格?？筛目射X-鋁包裝，提高氣密性。

(4)抗生素類效價下降抗生素類藥物使用濕法制粒，干燥過程加熱易引起藥物效價下降，應(yīng)采用干法造粒。

2注射劑生產(chǎn)過程中可能發(fā)生問題的原因及解決方法

(1)不溶性微粒纖維主要來自操作環(huán)境及操作人員的工作服。工作服應(yīng)使用長纖維織物，清潔衛(wèi)生的工具及其他輔助用具應(yīng)使用無纖維脫落的長纖維織物，如真絲綢、絲光毛巾等。白點或其他微粒，產(chǎn)生的原因較多，可來自水、空氣、也可因物料引起。瓶子未洗干凈，原因有注射用水被污染而不合格；洗瓶的注射用水沖洗量不夠；隧道烘箱冷卻段的高效過濾器有破損。塞子未清洗干凈；膠塞質(zhì)量不好，有微粒脫落。安瓿灌封產(chǎn)生碎玻璃。萬級潔凈區(qū)的高效過濾器損壞，使?jié)崈魠^(qū)未達(dá)到潔凈要求。

(2)熱原檢查不合格的原因

①瓶子和塞子的滅菌溫度或時間不夠，因此滅菌設(shè)備應(yīng)定期驗證，一般每年一次。發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即檢查、驗證。

②注射用水放置時間過長。注射用水貯存時間不宜超過12h，且需在80℃以上保溫或65℃以上循環(huán)。

③生產(chǎn)環(huán)境未能達(dá)到生產(chǎn)要求。應(yīng)定期監(jiān)測無菌室的塵埃粒子及沉降菌。

(3)無菌檢查不合格產(chǎn)生原因及解決辦法基本同熱原不合格。

(4)裝量不合格

①粉針。國內(nèi)大多采用螺桿式分裝機(jī)，該機(jī)使用較平穩(wěn)，收率較高。裝量不合格原因主要有：藥粉粘滿計量螺桿，需清除計量螺桿上的藥粉；控制裝量的彈簧達(dá)到疲勞極限，應(yīng)更換之。此外還有兩個螺桿分裝頭未能調(diào)到同步一致，兩個料斗內(nèi)藥粉的量有差異，藥粉太細(xì)或太粗，流動性差。

②水針劑。采用LSAG型拉絲灌裝裝量不準(zhǔn)的原因主要是推桿螺母及支點拼緊螺母松動，唧筒套彈簧不能復(fù)位，灌液管路系統(tǒng)中單向玻璃閥及玻璃唧筒漏氣，解決問題的方法，松的旋緊，不能用的更換，采用蠕動泵輸灌藥液裝量比活塞式灌裝準(zhǔn)確。

③輸液。裝量不準(zhǔn)的原因主要有高位槽液位變化，轉(zhuǎn)速不穩(wěn)定，藥液灑漏瓶外。對應(yīng)處理方法是使液位保持穩(wěn)定，穩(wěn)定電壓，校正漏斗嘴及調(diào)整撥輪。

(5)焦頭藥液濺滴于安瓿頸絲內(nèi)壁，熔封時在高溫下炭化造成焦頭，主要是由于針頭出液太快或太慢和針頭縮水不良引起，解決方法：前者，調(diào)節(jié)灌凸輪，后者，調(diào)節(jié)灌液管路中緩沖氣泡的氣囊容積。安瓿頸絲粗細(xì)不勻，壓藥液動作與針頭行程配合不好，也會造成焦頭，可采用相應(yīng)措施加以克服。

片劑生產(chǎn)過程中可能發(fā)生問題的分析及解決方法

1松片

片劑壓成后，硬度不夠，表面有麻孔，用手指輕輕加壓即碎裂，原因分析及解決方法：

①藥物粉碎細(xì)度不夠、纖維性或富有彈性藥物或油類成分含量較多而混合不均勻?？蓪⑺幬锓鬯檫^100目篩、選用黏性較強(qiáng)的黏合劑、適當(dāng)增加壓片機(jī)的壓力、增加油類藥物吸收劑充分混勻等方法加以克服。

②黏合劑或潤濕劑用量不足或選擇不當(dāng)，使顆粒質(zhì)地疏松或顆粒粗細(xì)分布不勻，粗粒與細(xì)粒分層。可選用適當(dāng)黏合劑或增加用量、改進(jìn)制粒工藝、多攪拌軟材、混均顆粒等方法加以克服。

③顆粒含水量太少，過分干燥的顆粒具有較大的彈性、含有結(jié)晶水的藥物在顆粒干燥過程中失去較多的結(jié)晶水，使顆粒松脆，容易松裂片。故在制粒時，按不同品種應(yīng)控制顆粒的含水量。如制成的顆粒太干時，可噴入適量稀乙醇（50%—60%），混勻后壓片。

④藥物本身的性質(zhì)。密度大壓出的片劑雖有一定的硬度，但經(jīng)不起碰撞和震搖。如次硝酸鉍片、蘇打片等往往易產(chǎn)生松片現(xiàn)象；密度小，流動性差，可壓性差，重新制粒。

⑤顆粒的流動性差，填入?？椎念w粒不均勻。

⑥有較大塊或顆粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影響填充量。

⑦壓片機(jī)械的因素。壓力過小，多沖壓片機(jī)沖頭長短不齊，車速過快或加料斗中顆粒時多時少?？烧{(diào)節(jié)壓力、檢查沖模是否配套完整、調(diào)整車速、勤加顆粒使料斗內(nèi)保持一定的存量等方法克服。

2裂片

片劑受到震動或經(jīng)放置時，有從腰間裂開的稱為腰裂；從頂部裂開的稱為頂裂，腰裂和頂裂總稱為裂片，原因分析及解決方法：

①藥物本身彈性較強(qiáng)、纖維性藥物或因含油類成分較多?？杉尤胩欠垡詼p少纖維彈性，加強(qiáng)黏合作用或增加油類藥物的吸收劑，充分混勻后壓片。

②黏合劑或潤濕劑不當(dāng)或用量不夠，顆粒在壓片時粘著力差。

③顆粒太干、含結(jié)晶水藥物失去過多造成裂片，解決方法與松片相同。

④有些結(jié)晶型藥物，未經(jīng)過充分的粉碎?？蓪⒋祟愃幬锍浞址鬯楹笾屏！?/p>

⑤細(xì)粉過多、潤滑劑過量引起的裂片，粉末中部分空氣不能及時逸出而被壓在片劑內(nèi)，當(dāng)解除壓力后，片劑內(nèi)部空氣膨脹造成裂片，可篩去部分細(xì)粉與適當(dāng)減少潤滑劑用量加以克服。

⑥壓片機(jī)壓力過大，反彈力大而裂片；車速過快或沖模不符合要求，沖頭有長短，中部磨損，其中部大于上下部或沖頭向內(nèi)卷邊，均可使片劑頂出時造成裂片?？烧{(diào)節(jié)壓力與車速，改進(jìn)沖模配套，及時檢查調(diào)換。

⑦壓片室室溫低、濕度低，易造成裂片，特別是黏性差的藥物容易產(chǎn)生。調(diào)節(jié)空調(diào)系統(tǒng)可以解決。

3粘沖與吊沖

壓片時片劑表面細(xì)粉被沖頭和沖模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字沖頭更容易發(fā)生粘沖現(xiàn)象。吊沖邊的邊緣粗糙有紋路，原因及解決方法：

①顆粒含水量過多、含有引濕性易受潮的藥物、操作室溫度與濕度過高易產(chǎn)生粘沖。應(yīng)注意適當(dāng)干燥、降低操作室溫度、濕度，避免引濕性藥物受潮等。

②潤滑劑用量過少或混合不勻、細(xì)粉過多。應(yīng)適當(dāng)增加潤滑劑用量或充分混合，解決粘沖問題。

③沖頭表面不干凈，有防銹油或潤滑油、新沖模表面粗糙或刻字太深有棱角?？蓪_頭擦凈、調(diào)換不合規(guī)格的沖?；蛴梦⒘恳籂钍灢猎诳套譀_頭表面使字面潤滑。此外，如為機(jī)械發(fā)熱而造成粘沖時應(yīng)檢查原因，檢修設(shè)備。

④沖頭與沖模配合過緊造成吊沖。應(yīng)加強(qiáng)沖模配套檢查，防止吊沖。

4片重差異超限

指片重差異超過藥典規(guī)定的限度，造成原因及解決方法：

①顆粒粗細(xì)分布不勻，壓片時顆粒流速不同，致使填入?？變?nèi)的顆粒粗細(xì)不均勻，如粗顆粒量多則片輕，細(xì)顆粒多則片重。應(yīng)將顆?；靹蚧蚝Y去過多細(xì)粉。如不能解決時，則應(yīng)重新制粒。

②如有細(xì)粉粘附?jīng)_頭而造成吊沖時可使片重差異幅度較大，此時下沖轉(zhuǎn)動不靈活，應(yīng)及時檢查，拆下沖模，擦凈下沖與模孔即可解決。

③顆粒流動性不好，流入?？椎念w粒量時多時少，引起片重差異過大而超限，應(yīng)重新制?；蚣尤脒m宜的助流劑如微粉硅膠等，改善顆粒流動性。

④加料斗被堵塞，此種現(xiàn)象常發(fā)生于黏性或引濕性較強(qiáng)的藥物。應(yīng)疏通加料斗、保持壓片環(huán)境干燥，并適當(dāng)加入助流劑解決。

⑤沖頭與模孔吻合性不好，例如下沖外周與?？妆谥g漏下較多藥粉，致使下沖發(fā)生“澀沖”現(xiàn)象，造成物料填充不足，對此應(yīng)更換沖頭、模圈。

⑥車速過快，填充量不足。

⑦先下沖長短不一，造成填料不一。

⑧分配器未安裝到位，造成填料不一。

5崩解延緩

指片劑不能在規(guī)定時限內(nèi)完成崩解影響藥物的溶出、吸收和發(fā)揮藥效。產(chǎn)生原因和解決方法如下：　　

（1）片劑孔隙狀態(tài)的影響水分的透入是片劑崩解的首要條件，而水分透入的快慢與片劑內(nèi)部具有很多孔隙狀態(tài)有關(guān)。盡管片劑的外觀為一壓實的片狀物，但實際上它卻是一個多孔體，在其內(nèi)部具有很多孔隙并互相聯(lián)接而構(gòu)成一種毛細(xì)管的網(wǎng)絡(luò)，它們曲折回轉(zhuǎn)、互相交錯，有封閉型的也有開放型的。水分正是通過這些孔隙而進(jìn)入到片劑內(nèi)部的，其規(guī)律可用下述的毛細(xì)管理論加以說明：

L2=Rγcosθ/2η?t

上式即為液體在毛細(xì)管中流動的規(guī)律，式中L為液體透入毛細(xì)管的距離，θ為液體與毛細(xì)管壁的接觸角，R為毛細(xì)管的孔徑，γ為液體的表面張力，η為液體的黏度，t為時間。由于一般的崩解介質(zhì)為水或人工胃液，其黏度變化不大，所以影響崩解介質(zhì)（水分）透入片劑的四個主要因素是毛細(xì)管數(shù)量（孔隙率）、毛細(xì)管孔徑（孔隙徑R）、液體的表面張力γ和接觸角θ。影響這四個因素的情況有：

(1)原輔料的可壓性?？蓧盒詮?qiáng)的原輔料被壓縮時易發(fā)生塑性變形，片劑的孔隙率及孔隙徑R皆較小，因而水分透入的數(shù)量和距離L都比較小，片劑的崩解較慢。實驗證明，在某些片劑中加入淀粉，往往可增大其孔隙率，使片劑的吸水性顯著增強(qiáng)，有利于片劑的快速崩解。但不能由此推斷出淀粉越多越好的結(jié)論，因為淀粉過多，則可壓性差，片劑難以成型。

(2)顆粒的硬度。顆粒(或物料)的硬度較小時，易因受壓而破碎，所以壓成的片劑孔隙和孔隙徑R皆較小，因而水分透入的數(shù)量和距離L也都比較小，片劑崩解亦慢;反之則崩解較快。

(3)壓片力。在一般情況下，壓力愈大，片劑的孔隙率及孔隙徑R愈小，透入水分的數(shù)量和距離L均較小，片劑崩解亦慢。因此，壓片時的壓力應(yīng)適中，否則片劑過硬，難以崩解。但是，也有些片劑的崩解時間隨壓力的增大而縮短，例如，非那西丁片劑以淀粉為崩解劑，當(dāng)壓力較小時，片劑的孔隙率大，崩解劑吸水后有充分的膨脹余地，難以發(fā)揮出崩解的作用，而壓力增大時，孔隙率較小，崩解劑吸水后有充分的膨脹余地，片劑脹裂崩解較快。

(4)潤滑劑與表面活性劑。當(dāng)接觸角θ大于90°時，cosθ為負(fù)值，水分不能透入到片劑的孔隙中，即片劑不能被水所濕潤，所以難以崩解。這就要求藥物及輔料具有較小的接觸角θ，如果θ較大，例如疏水性藥物阿司匹林接觸角θ較大，則需加入適量的表面活性劑，改善其潤濕性，降低接觸角 θ，使cosθ值增大，從而加快片劑的崩解。片劑中常用的疏水性潤滑劑也可能嚴(yán)重地影響片劑的濕潤性，使接觸角θ增大、水分難以透入，造成崩解遲緩。例如，硬脂酸鎂的接觸角為121°，當(dāng)它與顆?；旌蠒r，將吸附于顆粒的表面，使片劑的疏水性顯著增強(qiáng)，使水分不易透入，崩解變慢，尤其是硬脂酸鎂的用量較大時，這種現(xiàn)象更為明顯。

同樣，疏水性潤滑劑與顆粒混合時間較長、混合強(qiáng)度較大時，顆粒表面被疏水性潤滑劑覆蓋得比較完全。因此片劑的孔隙壁具有較強(qiáng)的疏水性，使崩解時間明顯延長。因此，在生產(chǎn)實踐中，應(yīng)對潤滑劑的品種、用量、混合強(qiáng)度、混合時間加以嚴(yán)格的控制，以免造成大批量的浪費。

無菌制劑生產(chǎn)中常見的幾個問題

無菌制劑的生產(chǎn)，尤其是不可最終滅菌的無菌制劑，如凍干粉針劑、粉針劑，其無菌的關(guān)鍵就在于生產(chǎn)全過程的控制。這個過程不僅僅是生產(chǎn)過程的始與終，還包括生產(chǎn)之前的準(zhǔn)備階段及生產(chǎn)之后的整理、維護(hù)階段。在實際生產(chǎn)中，我們常遇到下面這樣幾個問題。

1無菌保護(hù)

藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范附錄中“無菌藥品”第8條：直接接觸藥品的包裝材料、設(shè)備和其它物品的清洗、干燥滅菌到使用時間間隔應(yīng)有規(guī)定第10條物料容器、設(shè)備或其它物品需進(jìn)入無菌作業(yè)區(qū)時應(yīng)經(jīng)過消毒或滅菌處理。在實際生產(chǎn)中，由于工藝銜接或滅菌柜容積的限制很多時候滅菌之后的物品都不是立即投入生產(chǎn)使用。那么在放置的這個時間段就有個無菌保護(hù)問題，無菌保護(hù)是為了避免滅菌后的物品在使用之前被污染?！　?/p>

通常的做法是對體積較小的物品放置于帶蓋容器中一起滅菌。滅菌時注意打開容器上蓋，這樣做的目的一是使容器內(nèi)的被滅菌物品能夠均勻受熱以達(dá)到滅菌所要求的條件;二是避免容器在滅菌開始的脈動過程被擠壓變形。滅菌結(jié)束時要及時將容器加蓋放置于百級潔凈區(qū)域備用。對于帶有快接接口的物品可在滅菌結(jié)束后及時加封不銹鋼盲板，以使腔體內(nèi)保持無菌密閉環(huán)境。對于體積較大的物品如膠塞出料斗可在滅菌之后放置于百級層流下進(jìn)行無菌保護(hù)。

2生產(chǎn)環(huán)境的沽凈度監(jiān)控

最終不可滅菌的無菌藥品，由于其生產(chǎn)的最終成品不做滅菌處理，其主要工序需處于高級別潔凈室中，這就需定期對無菌制劑的生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行測試監(jiān)控。潔凈室潔凈度包括懸浮粒子和微生物兩個方面，因此潔凈度的測定主要進(jìn)行塵埃粒子數(shù)和微生物數(shù)的測定。　　

通常塵埃粒子數(shù)的測定方法采用自動粒子計數(shù)法，如果是頂送風(fēng)的層流空氣凈化系統(tǒng)，在離地面0.7～1米處設(shè)置監(jiān)測點即可。　　

微生物的測定有浮游菌和沉降菌兩種測定方法，恒因浮游菌測定需有專門的采樣器、真空抽氣泵等設(shè)備，采用的浮游菌采樣器必須要有流量計和定時器等裝置，其操作較為復(fù)雜。因此，沉降菌的測定被多數(shù)企業(yè)所選用。沉降菌是用暴露法收集降落在培養(yǎng)皿中的活性生物性粒子然后加以培養(yǎng)繁殖后計數(shù)得到的。靜態(tài)監(jiān)測時培養(yǎng)皿應(yīng)布置在有代表性的地方和氣流擾動最小的地方動態(tài)監(jiān)測時可在生產(chǎn)關(guān)鍵控制點放置培養(yǎng)皿，培養(yǎng)皿暴露時間應(yīng)不低于30分鐘。

3潔凈室的消毒措施

不能認(rèn)為進(jìn)入潔凈室的空氣無菌了，室內(nèi)各種表面就不沾污細(xì)菌了。其實不然，由于藥品生產(chǎn)時，在潔凈室地面、墻面、天花、設(shè)備運(yùn)行、人員操作及人體衣服都可能產(chǎn)生塵粒而滋生細(xì)菌，并有可能有活微生物粒子存在，當(dāng)溫濕度合適時，細(xì)菌即在這些表面繁殖并不時被氣流吹散到空中。因此潔凈室每天必須有足夠時間用于清潔、消毒。

對環(huán)境空氣滅菌的傳統(tǒng)做法是采用氣體熏燕，而通常最常用的消毒液品種是甲醛熏蒸。按潔凈室空間體積，以10g/立方米的比例計算出所需甲醛的量然后加熱使其成為氣體。在相對濕度65%以上、溫度在24～40℃時，甲醛氣體的消毒效果最好。但因甲醛氣體較為刺激，對人體有一定危害，同時熏燕過后因過多甲醛聚合而析出的白色粉末會附著在墻面及設(shè)備表面，又增加了清潔工作量。因此對環(huán)境空氣滅菌采用最多的方法還是奧氧滅菌。采用奧氧滅菌的主要優(yōu)點是由于臭氧的最終分解物是氧，無有害殘留成本較低，對整個空間都有滅菌作用它不但對各種細(xì)菌有極強(qiáng)的殺滅能力，對雄菌的殺滅也很有效。生產(chǎn)臭氧的原料主要是空氣和電能，一般通過高頻臭氧發(fā)生器來獲得。因其原料易得，因此被越來越多的生產(chǎn)企業(yè)所選用。

4消毒劑的選擇

理想的消毒劑應(yīng)能廣譜地殺滅微生物對人體無毒、無刺激對設(shè)備無腐蝕、無污染作用迅速、具有穩(wěn)定性有洗滌作用、不因有機(jī)物的存在而失去活性價廉易購。但每種消毒劑都有優(yōu)點和一定的局限性，應(yīng)選擇幾種消毒劑結(jié)合使用以最低成本獲得最大效果?！　?/p>

作者所在生產(chǎn)企業(yè)在日常生產(chǎn)中75%乙醇的使用率較高，但因其具有揮發(fā)性而產(chǎn)生較刺激的氣味，而且用于環(huán)氧樹脂地面的消毒會使其變色，一般都是作為設(shè)備表面的清潔和生產(chǎn)操作中對戴有無菌橡膠手套的手的定時消毒。　　

煤酚皂因其氣味較重并且色澤較深，一般用于與其它消毒液品種替換液封地漏?！　?/p>

新潔爾滅和洗必泰在按比例配制成一定濃度的消毒液后，因其無色和極輕微的氣味為一線生產(chǎn)操作人員所廣泛使用?？捎米鞲率业氖窒?，還可用于墻壁、天花、地面、設(shè)備的清潔及液封地漏。5.清潔抹布的選用　　無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的清潔對抹布要求較為嚴(yán)格既要求有吸水性同時又要求其不易脫落纖維、不易脫色。而目前抹布的材質(zhì)吸水的易脫落纖維，不脫落纖維的又不吸水。我們經(jīng)過多年的試用、選擇，認(rèn)為現(xiàn)在市場有售的高效能除污布和玻璃清潔布能基本滿足使用要求。

高效能除污布以超微細(xì)纖維制造具有較強(qiáng)的吸水性，擦拭物品表面不留水痕且無纖維脫落，高溫滅菌后不變形，不掉色，不影響使用效果?！　〔Ａ鍧嵅家蚱渚哂歇毺氐奈⒓?xì)毛孔結(jié)構(gòu)，表面授有天然橡膠層，能有效抹干玻璃表面的水潰，擦拭過后的玻璃表面晶瑩剔透絕無纖維殘留。同時也可用于直接接觸藥品用具的清洗。經(jīng)高溫滅菌后不變形、不掉色。但因其反復(fù)滅菌后較易破損，所以在使用過程中要及時檢查抹布的破損情況以便及時更換?！　?/p>

以上所談幾點僅僅是實際生產(chǎn)中涉及到的一部分，一個合格產(chǎn)品的生產(chǎn)要從人、機(jī)、料、法、環(huán)的各個方面進(jìn)行控制，嚴(yán)格按GMP要求規(guī)范生產(chǎn)操作，才能將不合格品的風(fēng)險降至最小。

片劑包衣過程和膠囊填充中可能發(fā)生的問題及解決方法

1糖衣片

糖衣片包衣工序復(fù)雜，時間長，易發(fā)生的問題多，如龜裂、露邊、麻面、花斑等，從藥劑學(xué)中能找到解決問題答案。糖衣已逐漸被薄膜衣替代，以下僅介紹薄膜包衣問題。

(1)起泡原因是固化條件不當(dāng)，干燥速度過快，應(yīng)掌握成膜條件和適宜的干燥速度。

(2)皺皮片劑表面與包衣材料理化性質(zhì)影響?zhàn)じ?，兩次包衣間加料間隔時間過短，噴液量過多。應(yīng)掌握包衣材料的特性，調(diào)節(jié)間隔時間，適當(dāng)降低包衣液的濃度，減少噴液量。

(3)色澤不勻色素與薄膜衣材料未充分混勻，或包衣處方中增塑劑、色素及其他附加劑用量不當(dāng)，在干燥時溶媒將可溶性的物料帶到衣膜表面?？蓪⒈∧ひ虏牧吓涑上∪芤憾鄧妿状?，或?qū)⑸嘏c薄膜衣材料先在膠體磨或球磨機(jī)中碾磨均勻、細(xì)膩后加入。調(diào)節(jié)空氣和溫度，減慢干燥速度。

(4)衣膜強(qiáng)度不夠包衣材料配比不當(dāng)，衣層與藥物黏合強(qiáng)度低，衣層厚度不夠。改變衣膜配方，增加衣層厚度。腸溶膜包衣，除上述問題外，還有：在胃部已經(jīng)崩解。原因是腸溶衣材料選擇或配比不當(dāng)，衣層與藥物黏合強(qiáng)度低，衣層層次不夠或不均勻。應(yīng)選擇適宜材料掌握適當(dāng)配比，增加包衣層次并包制均勻，須待測定崩解合格后進(jìn)一步包衣。在腸道內(nèi)不崩解而“排片”，原因是腸溶衣材料選擇不當(dāng)，衣層過厚，貯藏期間發(fā)生變化，與胃液滲透有關(guān)，當(dāng)胃液滲入片心時，片心膨脹，待進(jìn)入腸液時，腸溶衣溶解但片心只稍微膨脹而不完全崩解?？蛇x用腸溶衣材料調(diào)整配比，掌握包衣層次，選用適當(dāng)崩解劑如羧甲基淀粉代替淀粉或加入少量微晶纖維素制粒的方法予以解決。

2膠囊劑

(1)溶出度不合格其原因主要是原料或輔料生產(chǎn)廠商工藝的變異，改變原料或輔料供應(yīng)商后影響原處方的溶出度。應(yīng)穩(wěn)定原、輔料供應(yīng)商。變更原、輔料后，應(yīng)進(jìn)行工藝驗證。

(2)裝量差異超限引起裝量差異不合格原因為顆粒流動性差，顆粒精細(xì)不均勻。應(yīng)保持顆粒粗細(xì)較為均勻，減少細(xì)粉，增加流動性。加強(qiáng)顆粒填充過程中的稱量檢查，可每15分鐘稱量一次。

(3)吸潮導(dǎo)致水分不合格。降低膠囊填充、存放間的濕度，某些吸濕性較強(qiáng)的品種使用鋁塑包裝后，在濕度較大的環(huán)境中易造成水分不合格。可改可鋁-鋁包裝，提高氣密性。

(4)抗生素類效價下降抗生素類藥物使用濕法制粒，干燥過程加熱易引起藥物效價下降，應(yīng)采用干法造粒。

注射劑生產(chǎn)過程中可能發(fā)生問題的原因及解決方法

(1)不溶性微粒纖維主要來自操作環(huán)境及操作人員的工作服。工作服應(yīng)使用長纖維織物，清潔衛(wèi)生的工具及其他輔助用具應(yīng)使用無纖維脫落的長纖維織物，如真絲綢、絲光毛巾等。白點或其他微粒，產(chǎn)生的原因較多，可來自水、空氣、也可因物料引起。瓶子未洗干凈，原因有注射用水被污染而不合格；洗瓶的注射用水沖洗量不夠；隧道烘箱冷卻段的高效過濾器有破損。塞子未清洗干凈；膠塞質(zhì)量不好，有微粒脫落。安瓿灌封產(chǎn)生碎玻璃。萬級潔凈區(qū)的高效過濾器損壞，使?jié)崈魠^(qū)未達(dá)到潔凈要求。

(2)熱原檢查不合格的原因

①瓶子和塞子的滅菌溫度或時間不夠，因此滅菌設(shè)備應(yīng)定期驗證，一般每年一次。發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即檢查、驗證。

②注射用水放置時間過長。注射用水貯存時間不宜超過12h，且需在80℃以上保溫或65℃以上循環(huán)。

③生產(chǎn)環(huán)境未能達(dá)到生產(chǎn)要求。應(yīng)定期監(jiān)測無菌室的塵埃粒子及沉降菌。

(3)無菌檢查不合格產(chǎn)生原因及解決辦法基本同熱原不合格。

(4)裝量不合格

①粉針。國內(nèi)大多采用螺桿式分裝機(jī)，該機(jī)使用較平穩(wěn)，收率較高。裝量不合格原因主要有：藥粉粘滿計量螺桿，需清除計量螺桿上的藥粉；控制裝量的彈簧達(dá)到疲勞極限，應(yīng)更換之。此外還有兩個螺桿分裝頭未能調(diào)到同步一致，兩個料斗內(nèi)藥粉的量有差異，藥粉太細(xì)或太粗，流動性差。

②水針劑。采用LSAG型拉絲灌裝裝量不準(zhǔn)的原因主要是推桿螺母及支點拼緊螺母松動，唧筒套彈簧不能復(fù)位，灌液管路系統(tǒng)中單向玻璃閥及玻璃唧筒漏氣，解決問題的方法，松的旋緊，不能用的更換，采用蠕動泵輸灌藥液裝量比活塞式灌裝準(zhǔn)確。

③輸液。裝量不準(zhǔn)的原因主要有高位槽液位變化，轉(zhuǎn)速不穩(wěn)定，藥液灑漏瓶外。對應(yīng)處理方法是使液位保持穩(wěn)定，穩(wěn)定電壓，校正漏斗嘴及調(diào)整撥輪。

(5)焦頭藥液濺滴于安瓿頸絲內(nèi)壁，熔封時在高溫下炭化造成焦頭，主要是由于針頭出液太快或太慢和針頭縮水不良引起，解決方法：前者，調(diào)節(jié)灌凸輪，后者，調(diào)節(jié)灌液管路中緩沖氣泡的氣囊容積。安瓿頸絲粗細(xì)不勻，壓藥液動作與針頭行程配合不好，也會造成焦頭，可采用相應(yīng)措施加以克服。

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