摘要：端粒功能缺陷可以通過激活DNA損傷反應(yīng)、促進(jìn)炎癥因子分泌、影響線粒體功能、改變表觀遺傳等方面促進(jìn)器官衰老。

器官衰老的機(jī)制研究一直以來是衰老領(lǐng)域的熱點(diǎn)。不同組織器官與細(xì)胞的衰老既有共性機(jī)制，也有特異性機(jī)制。細(xì)胞衰老往往伴隨著細(xì)胞永久性的增殖停滯和多種表型的變化。

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細(xì)胞衰老的歷史淵源二十世紀(jì)六十年代早期Hayflick和Moorhead首次提出了細(xì)胞衰老的概念，即脊椎動物細(xì)胞在應(yīng)激條件下進(jìn)入的非分裂狀態(tài)。培養(yǎng)過程中正常細(xì)胞最終停止分裂，這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了Alexis Carrel在二十世紀(jì)零零年代初期提出的觀點(diǎn)，即“正常的培養(yǎng)細(xì)胞本質(zhì)上是“不朽的””。并且Hayflick和Moorhead認(rèn)為細(xì)胞分裂的最終停滯反映了生物體衰老的觀點(diǎn)，和Carrel認(rèn)為生物體死亡可能是多細(xì)胞性結(jié)果的觀點(diǎn)有所不同。他們還指出，源自惡性腫瘤的細(xì)胞不會經(jīng)歷這種形式的衰老，這表明細(xì)胞衰老狀態(tài)的存在抑制了癌癥的發(fā)展。多年后，Sager及其同事表明細(xì)胞衰老是對潛在腫瘤誘導(dǎo)刺激的反應(yīng)，因此正式提出細(xì)胞衰老反應(yīng)是一種有效抗癌機(jī)制的假設(shè)。自二十世紀(jì)六十年代以來，有關(guān)細(xì)胞衰老的生理和病理功能的發(fā)現(xiàn)急速增加。

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近年來，國內(nèi)外學(xué)者在探索衰老的遺傳因素和環(huán)境因素方面已取得了諸多成果，諸如在端粒損耗、表觀遺傳學(xué)改變、基因組不穩(wěn)定性、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡、營養(yǎng)感受失調(diào)、線粒體異常、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊異常等方面發(fā)展了一系列新理論和方向。

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DNA損傷的分子、細(xì)胞和系統(tǒng)的后果

杭州師范大學(xué)及暨南大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)人員利用衰老的動物模型研究器官衰老的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了端粒功能缺陷可以通過激活DNA損傷反應(yīng)、促進(jìn)炎癥因子分泌、影響線粒體功能、改變表觀遺傳等方面促進(jìn)器官衰老。

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在高增殖器官中，端粒縮短可以通過激活DNA損傷反應(yīng)引起細(xì)胞凋亡和衰老；在低增殖器官中，端?？s短可能通過損傷線粒體促進(jìn)衰老。轉(zhuǎn)錄輔助活化因子PGC1α是調(diào)控線粒體合成和穩(wěn)態(tài)維持的關(guān)鍵分子。

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為研究端粒損傷與線粒體穩(wěn)態(tài)之間的關(guān)系及其在器官衰老中的作用，隨后的研究中，研究人員構(gòu)建了心肌組織特異表達(dá)PGC1α的第三代端粒酶敲除(G3Terc-/-)的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)PGC1α可增加細(xì)胞NAD+水平，改善G3Terc-/-小鼠心臟功能并延長壽命。并且，對G3Terc-/-小鼠補(bǔ)充NAD+亦可改善線粒體穩(wěn)態(tài)。

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