近日，CRO板塊在A股市場宛如坐上“過山車”。經(jīng)歷6日的集體大跳水后，昨日，CRO概念股帶領(lǐng)醫(yī)藥股集體反彈，漲幅超3%。今日，CRO板塊再次下挫。

近期，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)發(fā)布“關(guān)于公開征求《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》意見的通知，”業(yè)內(nèi)認(rèn)為這將是一場關(guān)于“創(chuàng)新藥的供給側(cè)改革”。

CXO是怎么火的？

CRO板塊所處的CXO行業(yè)在近年來一直是A股市場上的優(yōu)質(zhì)賽道，受益于創(chuàng)新藥浪潮和全球醫(yī)藥研發(fā)生產(chǎn)外包產(chǎn)業(yè)鏈向國內(nèi)聚集，CXO自去年開始高景氣度一直延續(xù)至今。

CXO行業(yè)主要包括研發(fā)外包的CRO（醫(yī)藥研發(fā)外包組織，Contract Research Organization）和生產(chǎn)外包的CMO（醫(yī)藥定制研發(fā)外包組織，Contract Manufacture Organization）。其中，CRO可以細(xì)分為藥物CRO、臨床前CRO和臨床CRO，而CMO也在向附加值更高的高級(jí)版CDMO（Contract Development and Manufacturing Organization）優(yōu)化。

20世紀(jì)70年代以來，隨著藥品監(jiān)管的不斷標(biāo)準(zhǔn)化、嚴(yán)格化，監(jiān)管體系對(duì)新藥研發(fā)提出了更高的要求。新藥研發(fā)從藥物發(fā)現(xiàn)到IV期臨床的全流程耗時(shí)已經(jīng)延長至10-15年。

藥品的研發(fā)及其回報(bào)的高度不確定性促使CXO行業(yè)應(yīng)運(yùn)而生。CXO 企業(yè)根據(jù)與藥企合同參與藥品研發(fā)生產(chǎn)過程的全部或者部分工作，主要提供包括新藥產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)、研發(fā)、開發(fā)等臨床前研究及臨床數(shù)據(jù)管理、新藥注冊(cè)申請(qǐng)等專業(yè)技術(shù)服務(wù)支持。相比于藥企單獨(dú)研發(fā)生產(chǎn)藥品，CXO 公司因其自身集中于藥品研發(fā)生產(chǎn)過程中某個(gè)階段或某幾個(gè)階段的高專業(yè)性及高規(guī)模集中度，表現(xiàn)出更高的效率及經(jīng)濟(jì)性。

我國 CXO 行業(yè)起步較晚。從 1996 年開始出現(xiàn)第一家真正意義上的 CRO 公司。此后，藥明康德、泰格醫(yī)藥，康龍化成，凱萊英等國內(nèi)大型 CXO 公司成立上市。經(jīng)歷了 20 余年的發(fā)展，國內(nèi) CXO 公司業(yè)務(wù)類型已覆蓋藥品研發(fā)生產(chǎn)過程的全部。其中，“藥明康德體系”憑借著全產(chǎn)業(yè)鏈覆蓋的優(yōu)勢(shì)，成為整個(gè)醫(yī)藥服務(wù)外包行業(yè)的龍頭。

憑借國內(nèi)較為完善的化工產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)以及低成本高素質(zhì)的工程師紅利等優(yōu)勢(shì)，我國 CXO 發(fā)展迅速，行業(yè)訂單向國內(nèi)轉(zhuǎn)移趨勢(shì)愈加明顯。同時(shí)，國內(nèi)藥品的監(jiān)管體系不斷改革并與國際接軌，從國家層面上鼓勵(lì)藥企從仿制藥為主向創(chuàng)新藥為主轉(zhuǎn)型。根據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)，從 2016 至 2021 年，中國 CRO+CDMO 市場有望維持 30.8%的年均復(fù)合增速，遠(yuǎn)高于全球平均水平的 9.5%。分環(huán)節(jié)看，臨床前階段有望維持 19.7%的年均復(fù)合增速，臨床和生產(chǎn)外包階段分別有望維持 32.0%和32.5%的年均復(fù)合增速。

根據(jù)各家CXO龍頭企業(yè)披露的年報(bào)顯示，2020年，藥明康德營收165.35億元，同比增長28.46%；歸母凈利潤29.60億元，同比增長59.62%；泰格醫(yī)藥營收31.92億元，同比增長13.88%；歸母凈利潤17.50億元，同比增長107.90%；康龍化成營收51.34億元，同比增長36.64%，歸母凈利潤11.72億元，同比增長114.25%；昭衍新藥營收為10.76億元，同比增長68.27%；歸母凈利潤3.15億元，同比增長68.67%。

創(chuàng)新藥的內(nèi)卷代表：PD-1的擁擠賽道

CXO企業(yè)增長的核心動(dòng)力來源于醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)投入，而CXO企業(yè)存在的意義是推動(dòng)創(chuàng)新藥研發(fā)的速度與質(zhì)量。

國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)審批中心（CDE）下發(fā)的兩份新政意見征求稿，分別是《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》和《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)前會(huì)議藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求》的征求意見稿，核心內(nèi)容是要求新藥研發(fā)“以患者需求為核心，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向”，規(guī)范方向劍指眼下國內(nèi)創(chuàng)新藥靶點(diǎn)扎堆、“Me-too”（類似創(chuàng)新藥）泛濫、低水平重復(fù)、缺乏真正的創(chuàng)新等問題。

所謂Me-too藥，是在原研藥基礎(chǔ)上，再研發(fā)（改造）一款接近的藥物。過去數(shù)年間，這一操作在國內(nèi)市場被發(fā)揮到了極致，據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，不少企業(yè)研發(fā)過程中，相關(guān)作用機(jī)理、適應(yīng)癥不變，只對(duì)分子結(jié)構(gòu)做輕微變動(dòng)，就能規(guī)避專利。

文件發(fā)布后，有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，CXO企業(yè)股價(jià)暴跌或因?yàn)槲募械呐R床要求直接打擊到臨床試驗(yàn)數(shù)量——CRO/CDMO是新藥研發(fā)的上游產(chǎn)業(yè)，直接受益于行業(yè)向創(chuàng)新藥和醫(yī)療器械不斷增加的開發(fā)投入。如果創(chuàng)新藥產(chǎn)品臨床試驗(yàn)需求減弱，對(duì)CXO企業(yè)構(gòu)成利空。

2015年以來，在國內(nèi)注冊(cè)開展的臨床試驗(yàn)數(shù)量指數(shù)級(jí)增加，2018年國內(nèi)臨床數(shù)量甚至超過美國和歐洲。飆漲的臨床中存在大量重復(fù)試驗(yàn)和資源浪費(fèi)現(xiàn)象，這對(duì)藥監(jiān)部門的工作產(chǎn)生壓力，對(duì)真正具備臨床價(jià)值的產(chǎn)品也同樣產(chǎn)生了“劣幣驅(qū)逐良幣”的效應(yīng)。

實(shí)際上，me-too藥物大量研發(fā)，令一些領(lǐng)域賽道擁擠。以PD-1（L1）為例。7月5日，樂普生物PD-1普特利單抗新藥上市申請(qǐng)，獲得國家藥監(jiān)局受理，成為第9款報(bào)上市的國產(chǎn)PD-1。而在此前的6月，國內(nèi)市場已經(jīng)上市的PD-1（L1）中，包括信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、默沙東以及羅氏的相關(guān)產(chǎn)品，獲批了新的適應(yīng)癥。中國市場的PD-1（L1）競爭格局中，頭部企業(yè)已經(jīng)轉(zhuǎn)向大癌種適應(yīng)癥的競爭。對(duì)于更后期上市的PD-1（L1）產(chǎn)品，國內(nèi)市場空間已經(jīng)十分有限。而在當(dāng)前，國內(nèi)仍有數(shù)十家企業(yè)仍在針對(duì)這樣一個(gè)產(chǎn)品高度成熟的靶點(diǎn)進(jìn)行研發(fā)。

醫(yī)藥營銷專家史立臣認(rèn)為，國家藥監(jiān)局這次“出手”對(duì)未來中國創(chuàng)新藥格局的影響才剛剛開始，甚至不亞于2015年藥品注冊(cè)審批改革。在他看來，國內(nèi)醫(yī)藥市場主要為政策性市場，相關(guān)政策的出臺(tái)能夠防止某些藥物研發(fā)方向、研發(fā)產(chǎn)品品類過熱現(xiàn)象。以PD-1（L1）市場為例，他認(rèn)為“藥品研發(fā)的盲目扎堆，最后結(jié)果是大幅度降價(jià)，造成企業(yè)研發(fā)費(fèi)用和資源的浪費(fèi)。”在他看來，這份文件更像是創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的“供給側(cè)改革”，雖然短期內(nèi)會(huì)有陣痛，但立足長遠(yuǎn)來看，未來過剩、低效產(chǎn)能將逐漸退出，留在場上的企業(yè)可避免惡性競爭，行業(yè)發(fā)展將趨于良性。“此舉最終會(huì)改善制藥產(chǎn)業(yè)鏈生態(tài)，促進(jìn)行業(yè)繁榮?！笔妨⒊急硎尽?/p>

新政或促進(jìn)國內(nèi)創(chuàng)新藥企整體升級(jí)

在臨床試驗(yàn)“對(duì)照藥的選擇”部分，文件指出新藥研發(fā)應(yīng)以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標(biāo)，當(dāng)選擇非最優(yōu)的治療作為對(duì)照時(shí)，即使臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)設(shè)研究目標(biāo)，也無法說明試驗(yàn)藥物可滿足臨床中患者的實(shí)際需要，或無法證明該藥物對(duì)患者的價(jià)值。

這意味著未來立項(xiàng)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，需要與目前最佳的療法進(jìn)行“頭對(duì)頭PK”。文件指出，當(dāng)選擇陽性藥作為對(duì)照時(shí)，應(yīng)關(guān)注陽性對(duì)照藥是否反映和代表目標(biāo)適應(yīng)癥患者最佳用藥情況；當(dāng)有BSC（最佳支持藥物）時(shí)，應(yīng)選擇BSC作為對(duì)照，而非安慰劑。據(jù)了解，過去，為了增加藥物臨床試驗(yàn)的成功率，國內(nèi)一些藥企通常會(huì)選擇以安慰劑或者“老藥”作為對(duì)照。如果文件正式執(zhí)行，意味著未來新藥的開發(fā)必須證明比現(xiàn)有療法更好，PK難度大大提升。

不少業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為這也是此輪CXO暴跌最主要的原因。

以先前百濟(jì)神州澤布替尼“頭對(duì)頭單挑”伊布替尼為例，其試驗(yàn)數(shù)據(jù)達(dá)到優(yōu)效，這是首個(gè)與跨國巨頭藥物開展頭對(duì)頭三期優(yōu)效性PK的本土新藥。6月22日，“頭對(duì)頭單挑”默沙東K藥，百濟(jì)神州TIGIT + PD-1聯(lián)合療法在國內(nèi)啟動(dòng)非小細(xì)胞肺癌3期臨床試驗(yàn)。

據(jù)了解，國內(nèi)像百濟(jì)神州一樣敢于做“頭對(duì)頭單挑”、臨床試驗(yàn)與原研藥做對(duì)照的藥企非常稀缺。業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì)CDE新政將以一系列措施，進(jìn)一步改變創(chuàng)新藥生態(tài)。因此，從長期來看，創(chuàng)新藥企業(yè)的需求將向best in class以及first in class類藥物的研發(fā)靠攏。醫(yī)藥營銷專家史立臣認(rèn)為，未來相關(guān)企業(yè)可能會(huì)調(diào)整原有研發(fā)管線，剔除掉冗余或藥物前景不被看好的項(xiàng)目，進(jìn)行資源整合。“對(duì)于頭部CXO企業(yè)來說，可以憑借其研發(fā)資源以及規(guī)模成本效應(yīng)優(yōu)勢(shì)來滿足藥企的未來增加的創(chuàng)新需求?！?/p>

新政意見征求稿發(fā)布后，多家CRO上市企業(yè)對(duì)此進(jìn)行回應(yīng)。

康龍化成表示，目前業(yè)務(wù)仍以海外客戶為主，絕大部分客戶項(xiàng)目的目標(biāo)是研發(fā)出在全球范圍內(nèi)有臨床價(jià)值的新藥。國家最新發(fā)布的上述指導(dǎo)原則，符合公司對(duì)未來行業(yè)整體趨勢(shì)的判斷；

海特生物認(rèn)為，支持這項(xiàng)指導(dǎo)原則，并認(rèn)為這對(duì)作為真正首創(chuàng)新藥新靶點(diǎn)的CPT項(xiàng)目是有利信息。

凱萊英表示，該意見稿指出抗腫瘤藥物研發(fā)從確定研發(fā)方向，到開展臨床試驗(yàn)，都應(yīng)貫徹以臨床需求為核心的理念，開展以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物研發(fā)。在以患者需求為核心、鼓勵(lì)創(chuàng)新藥發(fā)展的政策引導(dǎo)下，將進(jìn)一步助推創(chuàng)新能力更強(qiáng)、致力于Me better和First in class藥研發(fā)的BigPharma與Biotech公司加速發(fā)展。

泰格醫(yī)藥稱，近年來國家政策始終在強(qiáng)調(diào)新藥的臨床價(jià)值，鼓勵(lì)創(chuàng)新藥公司提升創(chuàng)新的質(zhì)量。作為CRO公司，泰格醫(yī)藥一直謹(jǐn)慎選擇客戶與項(xiàng)目，希望能助力更多有臨床價(jià)值的藥物研究。