近日，2020年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)在北京舉行，其中《缺血性心臟病細(xì)胞治療關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新及臨床轉(zhuǎn)化》獲得了國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。主要完成單位為蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院、中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院、河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院、中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所。

該項(xiàng)目建立了缺血性心臟病細(xì)胞治療的新理論體系，創(chuàng)建了細(xì)胞移植關(guān)鍵技術(shù)，突破了缺血性心臟病細(xì)胞治療的瓶頸。應(yīng)用創(chuàng)新技術(shù)顯著提升缺血性心臟病細(xì)胞治療的臨床療效；建立了心臟疾病細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，在國(guó)內(nèi)推廣應(yīng)用。

二十年來(lái)，細(xì)胞療法一直被認(rèn)為是心臟病的潛在解決方案。今天我們一起來(lái)看看細(xì)胞療法在心臟修復(fù)與再生的應(yīng)用研究。此前，發(fā)表于《Stem Cells》上的綜述也曾對(duì)干細(xì)胞源性心肌細(xì)胞用于心臟修復(fù)和再生的研究進(jìn)展進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)[1]。細(xì)胞療法與基于細(xì)胞的旁分泌療法存在著機(jī)遇與挑戰(zhàn)，在更多的研究與機(jī)制被闡明之后，這一領(lǐng)域也將取得更大的進(jìn)步。

基于細(xì)胞及旁分泌的心臟治療策略

心臟是人體的重要器官，為全身的血液流動(dòng)提供動(dòng)力，各種心血管疾病不僅危害心臟泵血功能，甚至成為全世界死亡的主要原因。近年來(lái)，細(xì)胞療法在心臟修復(fù)和再生中的應(yīng)用備受關(guān)注。在心臟移植的長(zhǎng)期背景下，支持肌源性細(xì)胞療法和旁分泌療法的可行性被許多研究進(jìn)行了評(píng)估。

與爬行動(dòng)物不同，哺乳動(dòng)物的心肌細(xì)胞在出生后很快就退出細(xì)胞周期，失去生成新的心肌細(xì)胞的能力。這種能力的喪失導(dǎo)致受傷后損失的心肌細(xì)胞無(wú)法得到補(bǔ)充，還會(huì)導(dǎo)致心血管死亡。研究證實(shí)，直接原位刺激成人心肌細(xì)胞增殖是可能的，證實(shí)了細(xì)胞治療可以刺激心肌細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期的概念。

越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到旁分泌刺激是治療性修復(fù)的基礎(chǔ)，于是該領(lǐng)域的許多人開始探索心臟修復(fù)的可能性。所謂的旁分泌是指細(xì)胞自身分泌的各種物質(zhì)，例如可溶性細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、蛋白酶、趨化因子、胞外囊泡等?？茖W(xué)家在這一領(lǐng)域進(jìn)行了長(zhǎng)期而大量的探索。

基于前期所得的研究結(jié)果，已經(jīng)有研究小組開始轉(zhuǎn)向探索自體旁分泌傳遞，研究新的傳送方法和新的患者群體。例如發(fā)表于《American Heart Journal》的一篇文章開展了一個(gè)心源性AMP（CardiAMP）治療心力衰竭試驗(yàn)，用螺旋給藥導(dǎo)管將自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞注射到缺血性心肌病患者的心肌中[2]。

骨髓CD 34+細(xì)胞在其他相關(guān)心臟疾病中也有一定的應(yīng)用前景。在Meta分析和患者水平的匯總數(shù)據(jù)中，通過(guò)心內(nèi)膜注射CD 34+細(xì)胞給慢性運(yùn)動(dòng)性胸痛患者，既降低了心絞痛的發(fā)生，又降低了患者的死亡率，同時(shí)提高了運(yùn)動(dòng)能力[3,4]。

在過(guò)去的幾十年里，間充質(zhì)干細(xì)胞基于旁分泌機(jī)制而被廣泛應(yīng)用到多種疾病的治療研究中，包括在心臟病領(lǐng)域。迄今為止的臨床試驗(yàn)的meta分析表明，自體和異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植都是安全的，可以提高心臟的射血分?jǐn)?shù)，不過(guò)對(duì)患者的死亡率沒(méi)有太多的影響，更多的數(shù)據(jù)與結(jié)論仍然需要人們?nèi)パ芯俊?/p>

提高細(xì)胞治療效果的新策略

近年來(lái)，心臟細(xì)胞移植出現(xiàn)了更精細(xì)的觀點(diǎn)。研究數(shù)據(jù)表明：早期細(xì)胞的保留可以預(yù)測(cè)移植結(jié)果，某種程度的保留可能很重要[5]。

許多致力于增加細(xì)胞保留的生物材料的應(yīng)用可能會(huì)改變移植細(xì)胞的旁分泌輸出，有望達(dá)到提高治療效果的目的。

當(dāng)細(xì)胞產(chǎn)物的旁分泌輸出固定且不變時(shí)，很可能存在移植細(xì)胞的“閾值劑量”，一旦達(dá)到，細(xì)胞數(shù)量的進(jìn)一步增加就不再需要。移植結(jié)果取決于增加對(duì)更強(qiáng)的旁分泌細(xì)胞產(chǎn)物的暴露，而不是簡(jiǎn)單地增加保留的細(xì)胞數(shù)量。因此，在保留少量細(xì)胞后，高效力的旁分泌產(chǎn)物將引起心臟功能的特定改善，而低效力的細(xì)胞產(chǎn)物僅在保留大量細(xì)胞后才會(huì)引起相同的反應(yīng)。

在未來(lái)的幾年里，這些觀察很可能會(huì)在指導(dǎo)該領(lǐng)域的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，因?yàn)樗鼈兌x了如何以及何時(shí)對(duì)患者進(jìn)行細(xì)胞治療。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)6

隨著新的細(xì)胞重編程技術(shù)的出現(xiàn)，一些研究小組已經(jīng)專注于通過(guò)用來(lái)源于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的新心肌細(xì)胞直接替換丟失的心肌細(xì)胞來(lái)恢復(fù)心臟功能。與基于旁分泌的療法不同，這種策略使成功植入的心肌細(xì)胞與原有功能性心肌細(xì)胞保持著長(zhǎng)期的內(nèi)在聯(lián)系。

盡管取得了這些進(jìn)展，但該領(lǐng)域仍在努力解決與誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生心肌細(xì)胞成熟有關(guān)的問(wèn)題。

細(xì)胞治療心臟病何時(shí)進(jìn)入新階段？

過(guò)去二十年來(lái)，隨著人們對(duì)心臟研究的深入，對(duì)其機(jī)制有了更深的了解。外源性成體和多能細(xì)胞可以刺激心肌修復(fù)，但作用仍然是有限的。由于旁分泌因子具有許多與母體細(xì)胞相似的效果，因而成為了近年來(lái)的研究工作主要方向，例如許多研究集中在細(xì)胞分泌的外囊泡或這些小泡分泌特定因子等。

另一種策略，諸如活細(xì)胞給藥仍將發(fā)揮疤痕替代作用，不過(guò)這些產(chǎn)品的可行性需要建立在一個(gè)強(qiáng)大的安全基礎(chǔ)之上。未來(lái)，隨著活細(xì)胞給藥以及基于細(xì)胞的旁分泌治療取得進(jìn)展，兩者的相互作用也將進(jìn)一步被闡明，細(xì)胞治療心臟病也有望進(jìn)入下一個(gè)全新階段。

參考文獻(xiàn)

1. State-of-play for cellular therapies in cardiac repair and regeneration

https://doi.org/10.1002/stem.3446

https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/stem.3446

2.Raval AN, Cook TD, Duckers HJ, Johnston PV, Traverse JH, Abraham WT, Altman PA, Pepine CJ. The CardiAMP Heart Failure trial: A randomized controlled pivotal trial of high-dose autologous bone marrow mononuclear cells using the CardiAMP cell therapy system in patients with post-myocardial infarction heart failure: Trial rationale and study design. Am Heart J. 2018 Jul;201:141-148. doi: 10.1016/j.ahj.2018.03.016. Epub 2018 Apr 3. PMID: 29803986. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29803986/

3. Velagapudi P, Turagam M, Kolte D, Khera S, Hyder O, Gordon P, Aronow HD, Leopold J, Abbott JD. Intramyocardial autologous CD34+ cell therapy for refractory angina: A meta-analysis of randomized controlled trials. Cardiovasc Revasc Med. 2019 Mar;20(3):215-219. doi: 10.1016/j.carrev.2018.05.018. Epub 2018 Jun 5. PMID: 29908826. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29908826/

4. Henry TD, Losordo DW, Traverse JH, Schatz RA, Jolicoeur EM, Schaer GL, Clare R, Chiswell K, White CJ, Fortuin FD, Kereiakes DJ, Zeiher AM, Sherman W, Hunt AS, Povsic TJ. Autologous CD34+ cell therapy improves exercise capacity, angina frequency and reduces mortality in no-option refractory angina: a patient-level pooled analysis of randomized double-blinded trials. Eur Heart J. 2018 Jun 14;39(23):2208-2216. doi: 10.1093/eurheartj/ehx764. PMID: 29315376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29315376/

5. Davis DR. The Cell Engraftment Hypothesis of Cardiac Repair. Curr Stem Cell Res Ther. 2020;15(8):711-722. doi: 10.2174/1574888X15666200206103005. PMID: 32026785. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32026785/

6. Burridge PW, Keller G, Gold JD, Wu JC. Production of de novo cardiomyocytes: human pluripotent stem cell differentiation and direct reprogramming. Cell Stem Cell. 2012 Jan 6;10(1):16-28. doi: 10.1016/j.stem.2011.12.013. PMID: 22226352; PMCID: PMC3255078. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226352/