多年來，細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡的唯一形式，而壞死則被認(rèn)為是不受調(diào)節(jié)的意外細(xì)胞死亡 (ACD) 的過程。近年來，一種細(xì)胞死亡類型壞死性凋亡在各種腦病的發(fā)展中起著重要作用。壞死性凋亡是一種細(xì)胞死亡機(jī)制，其形態(tài)學(xué)特征與壞死相似，但由根本不同的分子途徑介導(dǎo)。壞死性凋亡是通過 RIP1/RIP3/MLKL 蛋白（受體相互作用蛋白激酶 1/受體相互作用蛋白激酶 3/混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白）相互作用的信號(hào)啟動(dòng)的。

星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)變性和缺血性腦損傷過程中發(fā)揮著復(fù)雜的作用，啟動(dòng)了損傷和保護(hù)過程。然而，誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞致病活性的細(xì)胞和分子機(jī)制仍然不為人知。在這篇綜述中，作者從壞死性凋亡的角度描述該過程。另一方面，壞死性凋亡對(duì)生物體起著重要作用，誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)并參與癌癥發(fā)生的控制。

壞死性凋亡的機(jī)制

受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 1 (RIPK1) 在壞死性凋亡的誘導(dǎo)和過程中起著關(guān)鍵作用，專門細(xì)胞受體的激活會(huì)引發(fā)壞死性凋亡。這些受體包括：腫瘤壞死因子受體 (TNFR1)、死亡受體 ( Fas/FasL)、Toll 樣受體和細(xì)胞溶質(zhì)核酸傳感器如 RIG-I（在細(xì)胞質(zhì)中循環(huán)）和 STING（在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上），誘導(dǎo)I型干擾素 (IFN-1)和腫瘤壞死因子的釋放，從而促進(jìn)細(xì)胞壞死。cGAS-STING 和 RIG-I-MAVS 分子級(jí)聯(lián)是關(guān)鍵的細(xì)胞溶質(zhì)受體系統(tǒng)，分別識(shí)別和響應(yīng)DNA和RNA，保護(hù)細(xì)胞免受入侵的微生物病原體。這些途徑中的大多數(shù)會(huì)觸發(fā)核因子 kappa B (NfκB) 依賴性促炎和存活信號(hào)。然而，對(duì)蛋白水解酶 caspase-8 的額外抑制會(huì)觸發(fā)壞死性凋亡途徑。

圖1 壞死性凋亡的分子途徑

壞死性凋亡和星形膠質(zhì)細(xì)胞

星形膠質(zhì)細(xì)胞是人腦中最豐富的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，它們?cè)诒Ｗo(hù)神經(jīng)元免受各種損傷和調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能方面發(fā)揮著重要作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于正常的CNS功能至關(guān)重要，包括維持谷氨酸和細(xì)胞外鉀濃度以及水穩(wěn)態(tài)，在突觸活動(dòng)中發(fā)揮作用，參與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)類固醇的合成，情景記憶以及對(duì)缺血性損傷的適應(yīng)。

近年來一個(gè)概念假設(shè)神經(jīng)炎癥是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷的關(guān)鍵機(jī)制之一。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞相互調(diào)節(jié)和修改彼此的活動(dòng)和分泌情況，還影響神經(jīng)元的活動(dòng)和功能，參與神經(jīng)炎癥的發(fā)展。研究已經(jīng)表明，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過分泌促炎細(xì)胞因子 IL-1α、TNF 和 C1q，誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化為 A1 表型，從而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。單獨(dú)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞不足以誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡，但小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的 A1 星形膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌神經(jīng)毒素和釋放許多補(bǔ)體成分引起神經(jīng)變性。

此外，A1星形膠質(zhì)細(xì)胞抑制少突膠質(zhì)祖細(xì)胞增殖分化，導(dǎo)致成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡，在脫髓鞘疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。類似的數(shù)據(jù)也見于創(chuàng)傷性腦損傷。在遭受創(chuàng)傷性腦損傷的小鼠中，觀察到大腦皮層和海馬體進(jìn)行性慢性損傷，以及磷酸化 MLKL (pMLKL) 水平的增加。然而，星形膠質(zhì)細(xì)胞的二元分類無法描述星形膠質(zhì)細(xì)胞不同種群異質(zhì)性的整體多樣性，轉(zhuǎn)錄組研究已經(jīng)在自身免疫性疾病和阿爾茨海默病中發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)獨(dú)特的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞簇。

表1 各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理的壞死性凋亡途徑成分

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞壞死

在阿爾滋海默病中，引起壞死性凋亡的機(jī)制之一是 TNF/TNFR1 炎癥級(jí)聯(lián)的激活。在衰老、輕度認(rèn)知障礙和AD患者中，腦脊液和血漿中的TNF水平升高。高水平的TNF是認(rèn)知障礙進(jìn)展為AD的潛在標(biāo)志。在TNF刺激下，積累的p62募集 RIPK1，誘導(dǎo)其自身寡聚化，并激活下游 RIPK1/RIPK3/MLKL 級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致神經(jīng)元活動(dòng)性壞死。

在帕金森病中，靶向 RIPK1 轉(zhuǎn)錄本并促進(jìn) MLKL 磷酸化和壞死性凋亡的特異性 siRNA miR-425 與多巴胺能神經(jīng)元的死亡有關(guān)。在 PD (MPTP) 藥理學(xué)模型和死后腦組織中的小鼠中觀察到黑質(zhì)中的壞死性凋亡激活和 miR-425 缺陷。PD 模型中 miR-425 的基因敲低通過壞死基因的早期激活加劇了運(yùn)動(dòng)缺陷和多巴胺能神經(jīng)變性。miR-425 模擬物 (AgomiR-425) 的給藥減弱了壞死性凋亡的激活和多巴胺能神經(jīng)元的丟失，還改善了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)功能。

圖2 壞死性凋亡是一把雙刃劍

總結(jié)

星形膠質(zhì)細(xì)胞通過壞死性凋亡途徑的死亡在神經(jīng)退行性過程的發(fā)展中起著重要作用，并參與神經(jīng)元死亡的激活。嘗試使用壞死性凋亡抑制劑（主要是 RIPK1 和 RIPK3 激酶）來糾正缺血性損傷和神經(jīng)變性引起了人們的極大興趣。然而，壞死性凋亡在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用是多方面的，它在神經(jīng)感染的控制、致癌作用的免疫控制和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的其他方面起著重要的生理作用。因此，應(yīng)仔細(xì)和全面地研究壞死性凋亡抑制劑的使用，以及其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的長(zhǎng)期影響。

參考文獻(xiàn)：

Mitroshina EV, Saviuk M and Vedunova MV (2023) Necroptosis in CNS diseases: Focus on astrocytes. Front. Aging Neurosci. 14:1016053.doi: 10.3389/fnagi.2022.1016053

編譯作者: 原代美少女 (Brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì))

校審: Simon (Brainnews編輯部)