AACR?2022

2022年4月8日-13日，第112屆美國癌癥研究協(xié)會（AACR）在美國新奧爾良和網(wǎng)上同時開幕。

AACR是全球規(guī)模最大的癌癥研究會議之一，聚集了來自全球各地高質(zhì)量的腫瘤學(xué)研究和臨床進(jìn)展。內(nèi)容較多，且也沒有參會的權(quán)限，只能道聽途說，整理些自己感興趣的內(nèi)容，擇取解讀，以饗讀者。

AACR摘要顯示，在1期臨床試驗中，這一療法在治療不適合標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期實體瘤患者時表現(xiàn)出可喜的抗癌活性。

• 綜合不同劑量，客觀緩解率為19.8%，中位緩解持續(xù)時間為17.5個月。生物標(biāo)志物分析顯示MEDI5752強(qiáng)力阻斷PD-1和CTLA-4信號傳導(dǎo)，并且顯示出擴(kuò)展已有或新T細(xì)胞克隆的潛力。

具體的作用機(jī)制，AZ之前發(fā)布過文章，我們再來回顧下。

——阿斯利康發(fā)力PD-1/CTLA-4雙抗——

PD-1和CTLA-4聯(lián)合阻斷由設(shè)想到試驗結(jié)果數(shù)據(jù)披露，已被證明可提高某些癌種患者的OS，并被批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤、腎細(xì)胞癌（RCC）和非小細(xì)胞肺癌。但我們也知道，由于CTLA-4單抗的劑量依賴性毒副作用，使得聯(lián)合療法中，CTLA-4單抗治療劑量受到限制。因此，迫切需要結(jié)合找到安全有效的方式，靶向PD-1和CTLA-4的雙特異性單克隆抗體就是一種好的設(shè)計方式。

阿斯利康因此全力開發(fā)MEDI5752—同時靶向PD-1和CTLA-4，F(xiàn)C經(jīng)過工程化改造，降低了FC效應(yīng)器功能的單價雙特異性人IgG1單克隆抗體。

部分?jǐn)?shù)據(jù)也于2021年1月8日發(fā)表。

文章報道，MEDI5752對活化的PD-1+T細(xì)胞的CTLA-4優(yōu)先抑制。上圖所示，與PD-1-T細(xì)胞相比，MEDI5752優(yōu)先飽和PD-1+T細(xì)胞的CTLA-4。

此外，值得一提的是，MEDI5752也會導(dǎo)致PD-1的內(nèi)吞和降解，并且可以優(yōu)先在腫瘤微環(huán)境（TME）中積聚，在阻斷PD-1通路的同時，在TME中提供更強(qiáng)的CTLA-4抑制作用。

與PD-1和CTLA-4的單抗組合相比，表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗腫瘤活性，這也在I期臨床研究（NCT03530397）中得到了說明性的證據(jù)。

附圖如下：

MEDI5752使CHO PD-1+CTLA-4+（10:1）和CHO PD-1+CTLA-4+（40:1）細(xì)胞上的CTLA-4受體飽和，濃度分別比僅表達(dá)CTLA-4的CHO PD-1-CTLA-4+細(xì)胞低約40倍和500倍。這表明，MEDI5752能優(yōu)先抑制PD-1+激活和非激活T細(xì)胞上的CTLA-4。

在攜帶MCA205腫瘤的小鼠中使用放射性標(biāo)記分子進(jìn)行的生物分布研究表明，與傳統(tǒng)的抗CTLA-4或同種型單克隆抗體相比，MEDI5752在腫瘤中的定位水平明顯更高。

MEDI5752正在進(jìn)行人類晚期實體瘤研究（NCT03530397），首次評估顯示有2個部分緩解，其中一名為61歲的胃腺癌患者既往五次化療均失敗，腫瘤縮小了60%；一名51歲的透明細(xì)胞癌患者，腫瘤縮小了68%。兩種藥物在80周和24周時均無進(jìn)展，毒性可控。

——康方生物 PD-1/CTLA-4雙抗——

國內(nèi)PD-1/CTLA-4雙抗進(jìn)度最快的就是康方生物的AK104，該雙抗是基于核心技術(shù)Tetrabody，將康方自主研發(fā)的，已經(jīng)獲批上市的抗PD-1單抗（派安普利單抗）的全部結(jié)構(gòu)與授讓給默沙東的抗CTLA-4單抗（AK107）的scFv片段結(jié)合，最終形成了人源化四聚體雙特異性抗體。

?AK104結(jié)構(gòu)圖

除了在宮頸癌領(lǐng)域有所突破外，AK104也在胃癌，肝癌等大適應(yīng)癥上有所布局，從前期公布的數(shù)據(jù)來看，未來可期。

具體的作用機(jī)制，在2021年的SITC大會上也公布了。也是重點強(qiáng)調(diào)了PD-1/CTLA-4雙抗更富集腫瘤微環(huán)境中。

具體闡述如下：

• 與正常組織和外周血細(xì)胞相比，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞共同表達(dá)PD-1和CTLA-4的水平要高得多，因此，抗PD-1/CTLA-4雙特異性抗體在腫瘤組織富集方面優(yōu)于正常組織將有助于提高療效和安全性。

• 目前可用于聯(lián)合治療的抗PD-1和抗CTLA-4抗體，在應(yīng)用中，F(xiàn)c段所介導(dǎo)的ADCC，ADCP，導(dǎo)致對療效和安全性的影響也是非常大的。

• 此外，腫瘤微環(huán)境中活化的巨噬細(xì)胞通過分泌促炎細(xì)胞因子，如IL-6和IL-8，在介導(dǎo)免疫抑制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Cadonilimab，也稱為AK104，是一種IgG1亞型的Fc段改構(gòu)的抗體，旨在消除與FcγRs和C1q的結(jié)合，從而最大限度地減少淋巴細(xì)胞損失和巨噬細(xì)胞釋放抗體依賴性細(xì)胞因子，從而有效減少irAE和免疫治療中的不良預(yù)后。

——總結(jié)——

2021年是Biotech企業(yè)價值回調(diào)的一年，也是尋求后PD-1時代，免疫治療大旗新一代扛旗手的一年。ADC、雙抗、CART也都在2021年進(jìn)入到臨床可及階段，相較于抗PD-1單抗的內(nèi)卷，三個賽道的競爭同樣激烈，今天以雙特異性抗體為例，2021年我國雙特異抗體申報可謂是井噴式爆發(fā)，一年的申報量已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了過去六年（2015-2020），可以預(yù)見的是，即將到來的一年同樣會有大量的雙抗申報。目前我國藥企參與或者在國內(nèi)申報（國外藥企申報）的雙特異抗體已經(jīng)達(dá)到了110款。

對于雙抗來說，相比于單抗，成藥的關(guān)鍵自然是搭檔靶點的選擇是否得當(dāng)，畢竟雙抗并非是新興事物，最早的概念產(chǎn)生可以追溯到60年代，一直遲遲未能有較多成功的產(chǎn)品商業(yè)化，也足見該領(lǐng)域的成藥之難。期望PD-1/CTLA-4雙抗能夠在機(jī)制已經(jīng)陸續(xù)發(fā)布的當(dāng)下，在真實臨床研究中能夠得到更積極有效的驗證。