多個(gè)全球III期肝癌免疫治療研究亞組分析發(fā)現(xiàn)，HBV導(dǎo)致的HCC患者免疫治療效果更優(yōu)，非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）導(dǎo)致的HCC，往往免疫治療效果較差。同樣的HCC患者，不同病因?qū)τ诿庖咧委煵町愋缘脑蚝卧?？NAFLD本身的炎癥及免疫反應(yīng)又有怎樣的機(jī)制所在？

—— NAFLD 簡介——

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟損害表現(xiàn)。由于與超重和肥胖相關(guān)的現(xiàn)代生活方式因素，它的流行率在過去幾十年中有所增加，使其成為世界范圍內(nèi)一個(gè)大家都關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。NAFLD是以肝細(xì)胞脂肪變性為主要特點(diǎn)的慢性肝臟疾病，多與代謝綜合征相關(guān)，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、NASH相關(guān)肝纖維化、肝硬化及肝癌，約20%～40% NASH患者可進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌。

我國NAFLD總體患病率約為29.2%，全球NAFLD的患病率約為25%，并有進(jìn)一步升高的趨勢(shì)，形式異常嚴(yán)峻。因此，近年來有關(guān)NAFLD的研究機(jī)制及應(yīng)對(duì)策略的研究逐步增多。且隨著人們逐步意識(shí)到“非酒精性”一詞所蘊(yùn)含的內(nèi)在缺陷，過分強(qiáng)調(diào)了有無酒精使用障礙，而忽視了代謝風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致NAFLD進(jìn)展的重要性，已經(jīng)嚴(yán)重阻礙了這一疾病的診斷以及科學(xué)研究。因此，去年年初，國際脂肪肝專家小組在《Gastroenterology》上發(fā)布了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更名和代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）新定義的國際共識(shí)聲明，但目前仍未得到業(yè)內(nèi)一致認(rèn)可，爭議仍然比較大。

——?NAFLD中的微生物群-腸-肝軸——

在過去幾年中，已經(jīng)實(shí)施了多種藥理學(xué)策略，主要集中于NAFLD進(jìn)展中涉及的代謝途徑。然而，在NAFLD患者中觀察到了不同的反應(yīng)率，這可以通過對(duì)肝臟損傷易感性的個(gè)體間異質(zhì)性來解釋。在這種情況下，有必要尋找不同的治療方法。值得注意的是，慢性低度炎癥是NAFLD發(fā)病和發(fā)展的中心機(jī)制，與腸道微生物群的異常組成、腸道淋巴細(xì)胞活化增加和肝臟免疫效應(yīng)機(jī)制有關(guān)。本文重點(diǎn)討論免疫反應(yīng)在NAFLD發(fā)展中的作用，聚焦于腸-肝微生物群軸信號(hào)改變對(duì)腸粘膜免疫細(xì)胞激活的影響，以及隨后淋巴細(xì)胞歸巢肝臟在NAFLD發(fā)展中的作用，并就NAFLD治療的新臨床試驗(yàn)進(jìn)行匯總整理，以饗讀者。

NAFLD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且多樣，包括遺傳易感性、肥胖、胰島素抵抗、免疫反應(yīng)增強(qiáng)、腸道微生物群改變以及飲食等環(huán)境因素。這些因素導(dǎo)致了代謝綜合征，其特征是血清游離脂肪酸、甘油三酯、低密度脂蛋白和總膽固醇增加，HDL（高密度脂蛋白）水平降低以及脂肪細(xì)胞功能障礙。肝臟中游離脂肪酸的過量導(dǎo)致脂肪變性和脂毒性（lipotoxicity），從而導(dǎo)致線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。不斷涌現(xiàn)的證據(jù)表明，這種氧化應(yīng)激過程和通過激活肝臟免疫反應(yīng)導(dǎo)致的肝臟損傷在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。因此，這些激活過程導(dǎo)致全身低度炎癥，細(xì)胞因子水平增加，如腫瘤壞死因子（TNF）-a和白細(xì)胞介素（IL）-6，被認(rèn)為是NAFLD的炎癥標(biāo)志物。

1982年，在患者中觀察到腸道細(xì)菌過度生長與肝脂肪變性之間的正相關(guān)關(guān)系，這是腸道微生物群在肝脂肪變性中作用的第一個(gè)證據(jù)。從那時(shí)起，腸道微生物群對(duì)肝病發(fā)展的影響就凸顯出來了。許多研究工作都側(cè)重于研究NAFLD的發(fā)病機(jī)制，即腸道微生物群和肝功能之間的相互作用。

NAFLD中的微生物群-腸-肝軸

1. NAFLD患者的腸道屏障破壞和通透性增加，junctional adhesion molecule A, zonula occludens-1,and occludin 減少。這種改變導(dǎo)致促炎產(chǎn)物和PAMP（如LPS或PGN）轉(zhuǎn)移到肝臟循環(huán)，導(dǎo)致腸道炎癥和內(nèi)毒素血癥。PAMPs的翻譯在粘膜中引起TLR信號(hào)的激活，繼而導(dǎo)致NLRP3的激活。

2. 飲食營養(yǎng)成分會(huì)影響腸道微生物群的定量和定性組成，導(dǎo)致腸道失調(diào)和細(xì)菌過度生長，從而影響免疫反應(yīng)，有利于NAFLD的進(jìn)展。生物失調(diào)會(huì)破壞腸道屏障，增加粘膜通透性，從而產(chǎn)生更多的生物失調(diào)，從而造成惡性循環(huán)。生物失調(diào)的另一個(gè)后果是微生物衍生代謝物穩(wěn)態(tài)的改變，如SCFAs的減少和BAs的增加。

3. 肝臟是脂肪代謝的重要器官，經(jīng)歷了許多代謝綜合征的變化，包括游離脂肪酸的過度積累、KCs的激活以及TLR4途徑，脂毒性、活性氧和細(xì)胞因子增加，最后是脂肪變性。趨化因子CCL2和CCL5的釋放在淋巴細(xì)胞向肝臟募集的過程中至關(guān)重要。腸系膜淋巴結(jié)細(xì)胞向肝臟的遷移由CCL5介導(dǎo)，CCL5誘導(dǎo)肝臟CD4+T和CD8+T細(xì)胞活化，隨后導(dǎo)致肝損傷和NAFLD的進(jìn)展。

這些研究甚至調(diào)查了腸道免疫系統(tǒng)在微生物群和肝臟功能之間相互作用中的介導(dǎo)作用。另外，已經(jīng)觀察到微生物群的組成是受遺傳和環(huán)境因素的顯著影響，例如飲食，這會(huì)導(dǎo)致腸道微生物活性的變化。微生物群釋放的代謝物促進(jìn)炎癥過程，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。因此，微生物群-腸-肝軸各組成部分之間的相互作用導(dǎo)致了多種依賴該機(jī)制的疾病，如腸屏障功能、全身免疫反應(yīng)和肝臟炎癥，所有這些疾病現(xiàn)象，都在NAFLD中發(fā)生。

——?NAFLD患者腸道的先天免疫反應(yīng)——

腸道中吸收的口服物質(zhì)通過門靜脈循環(huán)到達(dá)肝臟，使該器官持續(xù)暴露于潛在的抗原中。肝臟損傷可由局部腸道免疫反應(yīng)引發(fā)和增強(qiáng)，腸道免疫反應(yīng)的激活促進(jìn)炎癥的進(jìn)展和免疫細(xì)胞向肝臟的遷移。

NAFLD患者腸道的先天免疫反應(yīng)

飲食和肥胖等環(huán)境因素促進(jìn)腸道微生物群的失調(diào)，導(dǎo)致PAMPs水平升高和腸道屏障功能受損。

——NAFLD患者的腸道淋巴細(xì)胞遷移——

腸道激發(fā)的淋巴細(xì)胞可以遷移到腸外組織，如肝臟、肺和皮膚。在某些病理?xiàng)l件下，如炎癥性腸?。↖BD）和非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD），這一過程尤為突出。在這方面，有人提出了“腸道淋巴細(xì)胞歸巢”假說來解釋NAFLD的病理生理學(xué)。

腸道淋巴細(xì)胞歸巢于NAFLD肝臟

• 在生理?xiàng)l件下，樹突狀細(xì)胞通過誘導(dǎo)a4b7整合素和CCR9的上調(diào)，將腸道歸巢特異性印在Peyer's斑塊或腸系膜淋巴結(jié)中的T細(xì)胞上。然而，在NAFLD期間，肝內(nèi)皮異常表達(dá)CCL25和MAdCAM-1，允許腸道激發(fā)的淋巴細(xì)胞病理性募集到肝臟中。

基于NAFLD免疫反應(yīng)機(jī)制進(jìn)行的臨床試驗(yàn)

調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)是NAFLD治療的次要目標(biāo)，因?yàn)橹饕椒性跍p少肝臟脂肪負(fù)荷以減輕炎癥。然而，很少有研究專注于控制腸道水平的免疫反應(yīng)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究都是針對(duì)肝臟的免疫反應(yīng)。因此，研究腸道反應(yīng)中可能的靶點(diǎn)將很有意義。

——個(gè)人啟發(fā)——

寫到這里，似乎對(duì)既往的非酒精性脂肪肝病導(dǎo)致的肝細(xì)胞癌患者為何從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中的效果較差，從機(jī)制上獲得一些啟發(fā)。那就是按照腸道-肝之間的淋巴細(xì)胞遷移歸巢假說，在長期的炎癥環(huán)境下，肝臟長期處于T細(xì)胞等的刺激下，不斷收到侵害，遂繼續(xù)演變，產(chǎn)生更多的肝臟損傷，肝纖維化，既往進(jìn)展到肝細(xì)胞癌，本身免疫檢查點(diǎn)抑制劑的機(jī)制是期望通過解除PD-1、CTLA-4的免疫剎車作用，增加更多的CD8+T細(xì)胞，清除肝細(xì)胞癌，但對(duì)于已經(jīng)長期遭受T細(xì)胞進(jìn)攻的NAFLD-HCC患者，是否效果顯而易見的就會(huì)差？正好上述翻譯的綜述與我之前寫過的文章的結(jié)論不謀而合，摘錄如下：

延申閱讀：

非酒精性脂肪肝病導(dǎo)致的肝細(xì)胞癌患者為何從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中的效果較差，該結(jié)論來源于一篇發(fā)表在Nature 上的研究報(bào)道，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)CheckMate-459、KEYNOTE-240和IMbrave150三項(xiàng)肝癌臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，HBV和HCV感染所致的肝癌患者，在三項(xiàng)研究中，免疫治療后都有明確的總生存期（OS）獲益（HR=0.64），但非病毒性肝炎所導(dǎo)致的肝癌，獲益并不明顯。

免疫療法對(duì)HCC患者的療效與疾病成因有關(guān)?

進(jìn)一步的隊(duì)列分析發(fā)現(xiàn)， NAFLD成因的HCC患者接受免疫治療后總生存期更短，另外一項(xiàng)118位HCC患者（11人患有NAFLD）的隊(duì)列數(shù)據(jù)也是如此，合并NAFLD的患者OS遠(yuǎn)低于不合并患者。由此可之，合并脂肪肝的HCC患者，抗PD-1單抗治療后，效果遠(yuǎn)低于病毒性HCC患者。

——NAFLD-HCC的分子機(jī)制——

NASH/NAFLD促進(jìn)肝癌發(fā)生的機(jī)制目前尚不完全清楚，但多種腫瘤微環(huán)境因素，如促炎細(xì)胞因子升高、免疫細(xì)胞反應(yīng)、脂肪代謝失調(diào)、腸道微生物群改變等，均可引起或協(xié)同促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展。

?NAFLD的免疫微環(huán)境?

并且值得一提的是，上述團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。在NASH的影響下，肝臟內(nèi)會(huì)積累大量CD8/PD-1雙陽性的異常T細(xì)胞，如果PD-1/L1抑制劑激活的是這些T細(xì)胞，不僅不能殺傷腫瘤，反而會(huì)加劇肝組織的損傷。

?NASH中CXCR6 + CD8 T細(xì)胞自我攻擊模型

原因可能是NASH患者肝臟中的CD8 T細(xì)胞，不是被某些病原體激活的，而是被代謝刺激激活的，CD8 T細(xì)胞發(fā)生了自身攻擊性（Auto-aggression），會(huì)殺死各種類型的肝細(xì)胞，促進(jìn)了NASH患者肝癌的發(fā)生，同時(shí)，也可能導(dǎo)致其他器官的組織損傷。

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