LEAP002及雙艾組合一線治療HCC成功/失敗的多維度對(duì)比
——LEAP002與雙艾組合——
背景
在過去的5年中，晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的系統(tǒng)治療發(fā)展迅速，多種新的治療方案逐步提升HCC患者的總生存期，包括：
酪氨酸激酶抑制劑（TKI）
抗-VEGFR2單克隆抗體（mAb）
免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）
組合方案：
ICI+anti-VEGFR2 mAb：阿替利珠單抗 聯(lián)合 貝伐珠單抗?(IMbrave150)
ICI + ICI: 度伐利尤單抗 聯(lián)合 曲美木單抗 (HIMALAYA)
ICI + TKI:?阿替利珠單抗?聯(lián)合 TKI（阿替利珠單抗+卡博替尼）提升了PFS卻沒有提升OS
其他抗血管生成藥物聯(lián)合ICI以提高免疫反應(yīng)的其他研究正在推進(jìn)中
要點(diǎn)
研究概述
LBA34：侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗對(duì)比侖伐替尼一線治療晚期HCC的LEAP-002 III期研究（侖伐替尼+帕博利珠單抗 vs. 侖伐替尼+安慰劑）
LBA35：卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對(duì)比索拉非尼一線治療不可切除HCC的隨機(jī)，III期研究 （卡瑞利珠單抗+阿帕替尼 vs. 索拉非尼）
LBA34 結(jié)果??LEAP-002
療效：
OS或PFS沒有明顯差異性
侖伐替尼+帕博利珠單抗?有更高的PFS，OS%，更高的ORR
侖伐替尼+安慰劑 mOS 19.0 m
安全性：
3-4級(jí)TRAE 61.5%
9.6%的患者需要類固醇的治療，與帕博利珠單抗單藥治療相似
LEAP002研究結(jié)果
LBA35 結(jié)果??卡瑞利珠單抗+阿帕替尼?vs. 索拉非尼
療效：
中期分析時(shí)OS顯著改善（HR 0.62）（IA，73%FA事件），初步分析時(shí)的PFS（HR 0.52）（PA）
ORR?25.4%?vs.?5.9%?(RECIST 1.1)
安全性
劑量修改/中斷 80.5%
3-4級(jí)TRAE 80.5%（IMbrave150中為43%）
因死亡而停止治療：10 vs. 2
每個(gè)臂1個(gè)5級(jí)TRAE
任何級(jí)別出血32%，級(jí)別≥3 3.3%
等級(jí)≥3相關(guān)肝毒性33.1%
類固醇比率16.2%
卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼研究結(jié)果
交叉試驗(yàn)療效結(jié)果：研究隊(duì)列
Bold=達(dá)到預(yù)先規(guī)定的重要性閾值
這兩項(xiàng)研究的試驗(yàn)隊(duì)列結(jié)果與之前的1b/2期數(shù)據(jù)相似
LBA34和LBA35的絕對(duì)療效結(jié)果與IMbrave150相似
為何LBA34和LBA35最終研究結(jié)果有差異性？
盡管相似的研究終點(diǎn)結(jié)果，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼是陽性而LEAP-002是陰性
多種潛在影響因素：
研究設(shè)計(jì)差異：
納入標(biāo)準(zhǔn)
對(duì)照組
患者差異性
病因?qū)W/地區(qū)
聯(lián)合藥物
兩項(xiàng)研究設(shè)計(jì)的相似性和差異性
相似點(diǎn)：
分層
終點(diǎn)
Era（2019年1月-2020年4月，2019年6月-2021年3月）
差異點(diǎn)：
納入標(biāo)準(zhǔn)：LEAP-002要求EGD，排除Vp4；?卡瑞利珠單抗+阿帕替尼沒有
對(duì)照組：侖伐替尼+安慰劑 vs. 索拉非尼
盲法 vs.?開放標(biāo)簽
侖伐替尼+安慰劑在LEAP002研究中的表現(xiàn)
mOS 19個(gè)月，mPFS?8.1m，ORR 17.5%
檢驗(yàn)效能假定對(duì)照組PFS 7.3個(gè)月，mOS為14.5個(gè)月（根據(jù)REFLECT研究）；侖伐替尼超出預(yù)期
嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)是不是納入了大量低風(fēng)險(xiǎn)患者，減少了治療治療干預(yù)影響？
安慰劑控制是否也是一個(gè)影響因子（例如：減少患者脫落和/或研究者評(píng)估的進(jìn)展事件）？
在LEAP-002中，1.5%的對(duì)照組患者撤回知情同意，而在Cam+rivo的SOR組中，21%（51/247）的患者撤回同意
如果索拉非尼是對(duì)照組，這會(huì)是一項(xiàng)結(jié)果陽性的研究嗎？
Len+安慰劑是LEAP-002研究設(shè)計(jì)的最佳對(duì)照組，但是一個(gè)非常積極的對(duì)照組。
從對(duì)照組OS趨勢(shì)來推測(cè)
對(duì)照組OS隨著時(shí)間的推移在增加，而PFS/ORR較為穩(wěn)定
有助于改善預(yù)后的潛在因素
更嚴(yán)格的資格標(biāo)準(zhǔn)→ 更健康的患者
支持性治療技術(shù)的提升（門靜脈HTN、HBV/HCV）
staged migration
治療后因素：增加后續(xù)治療的機(jī)會(huì)
研究人群：地區(qū)、病因?qū)W
LEAP-002與Cam+rivo的主要差異：
地區(qū)：亞洲31%對(duì)83%，西方/非亞洲69%對(duì)17%
病因?qū)W：HBV感染型HCC患者比例 48% vs. 75%，
? ? ? ? ? ? 非病毒感染型HCC患者比例為39% vs. 16%
HCC中區(qū)域和病毒狀態(tài)對(duì)ICI治療結(jié)果的影響是什么？
肝癌的多個(gè)隨機(jī)ICI試驗(yàn)的薈萃分析表明，非病毒亞組OS改善不足；HBV+亞群的改善更大。詳情見：非酒精性脂肪肝相關(guān)肝癌患者無緣免疫治療，機(jī)制及應(yīng)對(duì)策略
待解決的問題：
HBV病因?qū)W預(yù)測(cè)ICI的益處更大嗎？
NAFLD是否預(yù)測(cè)ICI帶來的收益較少？
這些病因是否影響對(duì)照組的結(jié)果或進(jìn)展后因素？
LEAP-002 和 Cam+rivo 的人群分析
亞組分析顯示兩項(xiàng)研究中HBV+的OS改善；非HBV亞組在LEAP-002中無明顯改善
關(guān)鍵問題：
在晚期HCC的ICI治療中，亞洲/HBV+和/或非病毒驅(qū)動(dòng)研究的結(jié)果比例如何？
示例：
帕博利珠單抗二線治療HCC的III期研究KEYNOTE-240（24%亞洲，陰性研究）vs. KEYNOTE-394（100%亞洲，陽性研究）
IMbrave150中國(guó)隊(duì)列：中位OS 24個(gè)月
抗血管生成+ICI聯(lián)合治療方案
什么是最佳的抗血管生成搭檔？
最佳的抗血管生成+ICI的聯(lián)合方案尚不清楚
侖伐替尼具有廣泛的靶向分布
盡管血清暴露可能更高，但阿帕替尼對(duì)于VEGFR2的IC50值與侖伐替尼相似
結(jié)合ICI促進(jìn)免疫反應(yīng)的最佳激酶抑制劑是什么？
Camrelizumab+Rivoceranib vs.索拉非尼 研究結(jié)論
與索拉非尼相比，Cam+rivo改善了OS和PFS
與IMbrave150的中國(guó)亞群結(jié)果相似
由于VEGFR2的效力更強(qiáng)？
口服抗血管生成劑的優(yōu)勢(shì)
聯(lián)合治療組，3-4級(jí)TRAE率（80.5%）和3級(jí)以上TR肝毒性率（33.1%）
治療不適合的臨床試驗(yàn)人群時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎
關(guān)注事項(xiàng)：作為一線方案的全球適用性：主要為亞洲、HBV+人群；小子集
研究人群是否足夠廣泛，可以擴(kuò)展到非亞洲人群？
作為一線選擇，該治療是否與阿替唑單抗+貝伐單抗有充分區(qū)別？
免疫治療在HCC領(lǐng)域的展望
臨床試驗(yàn)中一線晚期肝癌患者的預(yù)后有所改善
需要向上調(diào)整臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析中的OS假設(shè)
需要更廣泛的人群研究，包括Vp4和Child-Pugh B
PFS和OS之間的增量增加可能是由于積極的后線治療
由于OS數(shù)值的不確定性，需要設(shè)置雙主要終點(diǎn)
提高次要終點(diǎn)的重要性
區(qū)域和病因可能影響ICI治療HCC試驗(yàn)的結(jié)果
病毒血清學(xué)、NAFLD/NASH風(fēng)險(xiǎn)因素至關(guān)重要
全球試驗(yàn)需要與監(jiān)管機(jī)構(gòu)提前規(guī)劃，以確定最低亞群閾值
尚未建立最佳的抗血管生成和/或ICI組合伙伴
需要仔細(xì)分析，包括PD和腫瘤/免疫獲益；會(huì)因亞群不同而結(jié)果不同？
多種一線和后期治療方案的出現(xiàn)標(biāo)志著肝癌的巨大進(jìn)展，并提供了新的
? ? 個(gè)性化治療決策的機(jī)會(huì)
