2022年醫(yī)保目錄藥品-XC04周圍血管擴張藥
周圍血管擴張藥
——2022年醫(yī)保目錄藥品-XC04周圍血管擴張藥
周圍血管擴張藥為具有擴張周圍血管作用的藥物。迄今臨床應用的血管擴張藥種類很多，歸納起來可分為2大類。一類是直接松弛血管平滑肌的藥物，即直接血管擴張藥，如肼苯噠嗪，硝普鈉（見XC02抗高血壓藥）和硝酸酯類（見XC01心臟治療藥）；另一類是通過不同作用機理，最終導致血管擴張的藥物，包括α-腎上腺素受體阻斷藥、鈣拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。除傳統(tǒng)上用于治療高血壓等多種心血管疾病以外，目前也用于治療急、慢性心功能不全。這是基于此類藥物能擴張小靜脈，減少回心血量，降低心室充盈壓而減輕心臟前負荷；擴張小動脈，減弱外周血管阻力，降低心室射血阻抗而減輕心臟后負荷；心臟前后負荷減輕，可降低心室肌張力，改善心肌氧的供需平衡等有益的作用。故心肌梗塞、高血壓性心臟病或心臟直視手術后合并的急性左心衰竭和肺水腫，用血管擴張劑治療可獲得顯著療效，對慢性充血性心力衰竭，特別對洋地黃中毒或用洋地黃與利尿劑治療不起反應的頑固性心力衰竭也有相當?shù)木徑庵?。劑量過大，可引起嚴重低血壓，故應用時應從小劑量開始。長期應用不能立即停藥，否則易引起反跳。
XC04周圍血管擴張藥
344.酚妥拉明，Phentolamine
適應癥：臨床主要用于治療肺充血或肺水腫的急性心力衰竭、血管痙攣性疾病、手足發(fā)紺癥、感性中毒性休克及嗜鉻細胞瘤的診斷試驗等，亦用于室性早搏。
作用機制：酚妥拉明是競爭性、非選擇性α1和α2受體阻滯藥，其作用持續(xù)時間較短。通過阻斷胞突接合后血管中α1和α2受體，因而引起血管擴張和血壓降低，以小動脈為主，靜脈次之，結果使體循環(huán)和肺循環(huán)阻力下降，動脈壓降低；通過阻滯α2受體，則可增加去甲腎上腺素釋放，引起心肌收縮力增強和心動過速。酚妥拉明還可降低腎灌注壓，引起鈉水潴留。亦能對去甲腎上腺素和腎上腺素引起的血管收縮反應產(chǎn)生拮抗作用。靜脈給藥后，可使全身平均動脈壓和全身血管阻力得到暫時的下降。
腎上腺素能受體α1分布在突觸前膜和血管平滑肌上，興奮時主要引起血管收縮；α2主要分布在去甲腎上腺素能神經(jīng)的突觸前膜上，興奮時對去甲腎上腺素的分泌產(chǎn)生負反饋調(diào)節(jié)抑制作用。β1受體主要分布于心臟，可增加心肌收縮性，自律性和傳導功能；β2受體主要分布于支氣管平滑肌，血管平滑肌等，介導支氣管平滑肌松弛，血管擴張等作用；β3受體主要分布于白色及棕色脂肪組織，調(diào)節(jié)能量代謝，也介導心臟負性肌力及血管平滑肌舒張作用。酚妥拉明阻滯α2受體后，去甲腎上腺素分泌增多，促進β1受體，增加心肌收縮性。
酚妥拉明上世紀50年代由瑞士藥廠發(fā)現(xiàn)。
345.阿魏酸鈉，Sodium Ferulate
適應癥：主要用作抗血小板聚集藥，主要用于動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎等血管性病癥的輔助治療，亦可用于偏頭疼、血管性頭疼的治療。
作用機制：阿魏酸鈉為川芎的有效成分，具有抗血小板聚集的作用，并對已聚集的血小板有解聚作用；能擴張小動脈，改善微循環(huán)和腦血流，產(chǎn)生抗血栓形成和溶血栓的作用；能清除自由基，防治脂質(zhì)過氧化損傷，拮抗內(nèi)皮素引起的血管收縮、升壓及血管平滑肌細胞增殖，減輕血管內(nèi)皮損傷；增加一氧化氮（NO）的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流變學特征；亦可抑制膽固醇的合成，降低血脂，影響補體，增強機體免疫功能；阿魏酸鈉還具有一定的鎮(zhèn)痛、解痙作用。此外，作為升白細胞藥，阿魏酸鈉還具有增強造血功能的作用。阿魏酸能增加冠脈血流量，保護缺血心肌，由于對α受體有阻斷作用，因而能抑制主動脈平滑肌收縮，對抗甲氯胺、苯腎上腺素β腎上腺素等的升壓作用。
346.二氫麥角堿，Dihydroergotoxine
適應癥：適用于腦梗死、腦卒中及腦震蕩后遺癥癥狀改善，也可用于老年性退行性腦循環(huán)障礙及老年性癡呆癥等。
甲磺酸麥角生物堿是天然麥角生物堿的四種雙氫衍生物的混合物，包括甲磺酸二氫麥角考寧、甲磺酸二氫麥角汀和甲磺酸二氫-α-麥角隱亭、甲磺酸二氫β-麥角隱亭。該混合物對α-腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺受體具有部分激動和/或拮抗作用。
二氫麥角堿為α-受體阻斷劑，可直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺和5-羥色胺受體，具有阻斷α-受體緩解血管痙攣，增強突觸前神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)與突觸后受體的激動作用，改善神經(jīng)傳遞功能。還能增加腦血流量和腦對氧的利用，降低血管阻力，縮短腦血流循環(huán)時間，能使腦電圖α波的頻率加快，振幅增大。還可以抑制ATP酶和腺苷酸環(huán)化酶的活性，減少ATP的分解，因而改善腦細胞的能量平衡，轉(zhuǎn)移對葡萄糖的利用，使無氧代謝變成有氧代謝。
多巴胺受體
多巴胺能信號主要由人體中一類被稱為多巴胺受體（dopamine receptors，DRs）的G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）介導，包括D1R到D5R五個受體成員。按照偶聯(lián)下游G蛋白種類的不同，這些受體可進一步分為D1類受體和D2類受體，其中，D1類受體包含D1R和D5R，D1類受體興奮后，Gs被激活，催化ATP形成cAMP，激活cAMP依賴性蛋白激酶（PKA），催化蛋白磷酸化，進而改變細胞膜對離子的通透性、調(diào)節(jié)遞質(zhì)合成酶的活力或?qū)е缕渌?。磷酸二酯酶和蛋白磷酸酶I則可分別使cAMP分解和已經(jīng)磷酸化的蛋白質(zhì)去磷酸，從而終止多巴胺的效應；D2類受體包括D2R、D3R和D4R，通過與Gi/o偶聯(lián)，抑制苷酸環(huán)化酶的活性，減少cAMP生成，并可激活K+通道（如G蛋白偶聯(lián)的內(nèi)向整流K+通道），使K+外流，K+電導增加，引起細胞膜超級化，并限制電壓依賴的Ca2+內(nèi)流。D2受體激活還可以直接抑制電壓門控Ca2+通道。D3受體可能偶聯(lián)Gi或Go，在體外不同細胞表達的D3受體有不同的信號傳導系統(tǒng)。D4受體作用的信使系統(tǒng)尚不清楚。在五種DRs中，D1R和D2R是CNS中表達最豐富的受體，主要分布在基底神經(jīng)節(jié)和前額葉皮層中。D1R和D2R介導的多巴胺能信號對獎賞、認知、運動協(xié)調(diào)和神經(jīng)內(nèi)分泌功能等在內(nèi)的高級腦部功能具有重要意義，其發(fā)生異常與一些神經(jīng)精神疾病密切相關，包括阿爾茲海默癥（Alzheimer's disease，AD）、帕金森氏?。≒arkinson’s disease，PD）、精神分裂癥、認知障礙、注意力缺陷多動癥（Attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）以及藥物成癮和濫用等。
5-羥色胺受體（5-HT）
5-羥色胺的發(fā)現(xiàn)追溯到1868年，當時在血液凝固后的血清中發(fā)現(xiàn)了一種可以引起血管收縮的因子，命名為血清素，后來確定其結構為5-HT。
1997年國際藥理會根據(jù)受體結構、信號轉(zhuǎn)導及動力學特征將哺乳動物5-HT受體（5-HTR）分為7個家族，即5-HT1-7R，14個亞型，人類只有13個亞型（5-HT5b在人類尚未檢出）。根據(jù)受體信號轉(zhuǎn)導通路不同，5-HT受體又可劃分為兩大類：一類是配體門控離子通道超家族，只有5-HT3R是離子通道型受體，目前至少發(fā)現(xiàn)存在兩種5-HT3R亞型，即5-HT3A，5-HT3B。另一類是G蛋白偶聯(lián)受體超家族，除5-HT3R外，其余5-HT受體均屬于G蛋白偶聯(lián)受體。其激活細胞內(nèi)第二信使級聯(lián)。
血清素受體調(diào)節(jié)許多神經(jīng)遞質(zhì)，包括谷氨酸，γ-胺基丁酸(GABA)，多巴胺，腎上腺素/去甲腎上腺素和乙酰膽堿，以及許多其他激素，包括催產(chǎn)素，催乳素，加壓素，皮質(zhì)醇，促腎上腺皮質(zhì)激素和P物質(zhì)等等。血清素受體影響各種生物學和神經(jīng)學過程，例如攻擊，焦慮，食欲，認知，學習，記憶，情緒，惡心，睡眠和體溫調(diào)節(jié)。血清素受體是多種藥物的靶標，包括許多抗抑郁藥，抗精神病藥，減食欲藥，止吐藥，胃動力藥，抗偏頭痛藥，致幻劑和放心藥等。
347.法舒地爾，F(xiàn)asudil
適應癥：臨床用于改善及預防蛛網(wǎng)膜下腔出血術后的腦血管痙攣及隨之引起的腦缺血病。
作用機制：法舒地爾是5-異喹啉磺酰胺衍生物，為Rho激酶抑制物，通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴張血管，降低內(nèi)皮細胞的張力，改善腦組織微循環(huán)，同時可拮抗炎性因子，保護神經(jīng)抗凋亡，促進神經(jīng)再生。
Rho蛋白是小G蛋白，小G蛋白是G蛋白的一種，共同特點是當結合了三磷酸尿苷（GTP）時成為活化形式，可作用于下游分子使之活化，而當GTP水解成為二磷酸尿苷（GDP）時則回復到非活化形式。Rho蛋白屬于Ras超家族，是Ras的同源物。
Rho激酶（Rho associated kinase，ROCK），是Rho的下游效應分子，Rho激酶本身可被Rho、鞘氨醇磷脂酰膽堿（SPC）、花生四烯酸、蛋白激酶C（PKC）等多個上游分子所活化，Rho是最主要、最直接的上游刺激信號。分為ROCKI和ROCKII。前者主要存在于心臟、肺、骨骼肌等細胞；后者主要表達在大腦和骨骼肌細胞等。兩者具有高度同源性。Rho激酶的下游靶分子包括肌球蛋白輕鏈磷酸酶（MLCP）、肌球蛋白、ERM家族蛋白、內(nèi)收蛋白及LIM激酶等約20余種。MLCP是最主要的底物?；罨腞OCK對MLCP的肌球蛋白結合亞基（MBS）肽鏈的Thr697、Ser854和Thr855進行磷酸化修飾，磷酸化的MLC水平增高，肌動-肌球蛋白交聯(lián)增加，從而導致肌球蛋白微絲骨架的收縮與聚合，而細胞的移動、趨化、黏附、收縮及凋亡等都與微絲骨架的聚合與延伸有關。
Rho/Rho激酶信號通路功能：主要調(diào)節(jié)細胞骨架蛋白合成和降解、移動、收縮等；參與細胞的基本生命過程，細胞遷移、細胞增殖、細胞存活等。Rho/Rho激酶作用于肌球蛋白，直接導致心腦血管發(fā)生痙攣、狹窄；Rho/Rho激酶引發(fā)氧化應激，誘導生產(chǎn)活性氧自由基，損傷神經(jīng)與內(nèi)皮細胞；Rho/Rho激酶促進炎細胞黏附，損傷血管內(nèi)皮，引發(fā)動脈粥樣硬化與血栓形成。
法舒地爾為日本旭化成株式會社和名古屋大學藥理研究室合作開發(fā)的新型異喹啉磺胺衍生物，于1995年6月在日本被批準用于防治慢性缺血性腦血管痙攣。
法舒地爾屬于2021年第2批集采品種。法舒地爾注射劑首年約定采購量基數(shù)為287.43萬支（折2ml:30mg/支），集采中選公司包括揚子江藥業(yè)集團廣州海瑞藥業(yè)、天津紅日藥業(yè)、成都倍特藥業(yè)及成都苑東生物制藥。集采中選采購金額為1,090.17萬元。
348.酚芐明，Phenoxybenzamine
適應癥：臨床用于周圍血管疾病，如肢端動脈痙攣癥、手足發(fā)紺、凍瘡、皮膚灼痛、間歇性跛行等及控制嗜鉻細胞瘤引起的高血壓；亦用于休克時改善微循環(huán)以及肺水腫等。
作用機制：為α受體阻滯劑，作用與酚妥拉明相似，但其選擇性強，作用持久，可持續(xù)維持24h以上。是作用時間長的α-受體阻滯劑(α1、α2)。作用于節(jié)后α-腎上腺素受體，防止或逆轉(zhuǎn)內(nèi)源性或外源性兒茶酚胺作用，使周圍血管擴張，血流量增加。酚妥拉明為短效α受體阻斷藥，而酚芐明為長效α受體阻斷藥。
349.己酮可可堿，Pentoxifylline
適應癥：外周血循環(huán)障礙性疾病如慢性栓塞性脈管炎等。當用于治療外周血管性疾病時，對實施手術旁路、去除動脈栓塞有改善癥狀和功能的作用。
作用機制：己酮可可堿及其代謝產(chǎn)物通過降低血液粘度改善血液流變性，確切的作用機制尚未確定。己酮可可堿(PTX)為非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，能阻斷cAMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP，增加細胞內(nèi)cAMP，改善血流動力學，有免疫抑制和抗纖維化等作用，且PTX的代謝產(chǎn)物較PTX有更強的藥理作用。
磷酸二酯酶的詳細介紹見XA03治療功能性胃腸道疾病的藥物。ATP和GTP經(jīng)過腺苷酸環(huán)化酶（AC）和鳥苷酸環(huán)化酶（GC）催化下生成環(huán)磷腺苷（cAMP）和環(huán)磷鳥苷（cGMP），環(huán)磷腺苷和環(huán)磷鳥苷是作為神經(jīng)遞質(zhì)、激素、光和氣味等物質(zhì)的第二信使，廣泛作用于靶器官。環(huán)磷腺苷（cAMP）和環(huán)磷鳥苷（cGMP）在磷酸二酯酶（PDE）的作用下可降解成5’-AMP和5’-GMP，從而終止這些第二信使的生理功能。
己酮可可堿緩釋片由賽諾菲制藥1972年推出。
350.尼麥角林，Nicergoline
適應癥：改善由于腦梗塞后遺癥引起的意欲低下。也適用于血管性癡呆，尤其在早期治療時對認知、記憶等有改善，并能減輕疾病嚴重程度。
作用機制：為半合成的麥角堿衍生物。有α受體阻滯作用和血管擴張作用。可加強腦細胞能量的新陳代謝，增加氧和葡萄糖的利用?？纱龠M神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的轉(zhuǎn)換而增加神經(jīng)傳導，加強腦部蛋白質(zhì)生物合成，改善腦功能。尼麥角林能夠調(diào)節(jié)乙酰膽堿、多巴胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。
尼麥角林由輝瑞制藥原研，20世紀60年代研發(fā)成功。
351.煙酸，Nicotinic Acid
維生素B3主要有煙酸（尼克酸）以及煙酰胺（尼克酰胺）。尼克酸又稱抗糙皮因子，食物中肝、瘦肉、家禽、花生及酵母中富含煙酸，各種谷類中煙酸和色氨酸的含量較低。煙酸經(jīng)氨基轉(zhuǎn)移作用生成煙酰胺，煙酰胺與磷酸核糖焦磷酸反應形成煙酰胺單核苷酸，后者與ATP結合成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）。NAD與腺苷三磷酸（ATP）結合成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP）。在許多無氧脫氫酶中NAD與NADP起到脫氫輔酶的作用。NAD及NADP均為細胞代謝過程中氧化還原反應系統(tǒng)的主要輔酶。
適應癥：用于維生素PP缺乏癥的預防和治療。擴張小血管。煙酸可緩解血管痙攣癥狀，改善局部供血。缺血性心臟病。采用煙酸治療心肌梗死和心絞痛，多數(shù)病人的心絞痛癥狀得到緩解。降血脂。應用大劑量煙酸可降低血脂。
煙酸有較強的擴張周圍血管作用，臨床用于治療頭痛、偏頭痛、耳鳴、內(nèi)耳眩暈癥等。煙酸可抑制TXA2(血栓烷A2)、增加PGI2(前列環(huán)素)合成來達到臨床上抑制血小板聚集，擴張血管的作用。煙酸通過刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生一氧化氮，一氧化氮可促進血管的松弛和擴張，降低血壓，同時減少血管壁上黏附的血小板和白細胞，降低動脈粥樣硬化的發(fā)生率。
352.煙酸肌醇酯，Inositol Nicotinate
適應癥：用于高脂血癥、動脈粥樣硬化、各種末梢血管障礙性疾?。ㄈ玳]塞性動脈硬化癥、肢端動脈痙攣癥、凍傷、血管性偏頭痛等）的輔助治療。
從胃腸道吸收后，再體內(nèi)緩慢代謝，逐漸水解成煙酸和肌醇，然后通過此兩者發(fā)揮作用。煙酸有擴張血管作用，肌醇有降低毛細血管脆性和防止膽固醇在肝臟沉著，從而防止血栓形成。
肌醇，又稱環(huán)己六醇，肌醇最早從心肌和肝臟中分離得到，是廣泛分布在動物和植物體內(nèi)，是動物、微生物的生長因子。肌醇通常具有輔助促進脂肪代謝、維持水平衡、促進毛發(fā)生長、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、調(diào)節(jié)血糖等作用及功能。肌醇還可與膽堿結合，可以生成卵磷脂，卵磷脂就像乳化劑一樣，幫助脂肪與血液混合，讓膽固醇更容易代謝，血液黏稠度下降，改善血栓或降低動脈粥狀硬化的風險，促進脂肪、膽固醇的代謝，對改善高血脂，脂肪肝，降低血清脂質(zhì)都具有一定的作用。
353.胰激肽原酶，Pancreatic Kininogenase
胰激肽原酶，存在于哺乳動物胰腺等器官及尿液分泌物中，是激肽體系中的一個組成部分，又稱血管舒緩素或胰激肽釋放酶，從動物胰腺中提取的一種蛋白水解酶，屬蛋白水解酶類。由18種氨基酸和4種糖所組成。
適應癥：血管擴張藥，有改善微循環(huán)作用。主要用于微循環(huán)障礙性疾病，如糖尿病引起的腎病，周圍神經(jīng)病，視網(wǎng)膜病，眼底病及缺血性腦血管病，也可用于原發(fā)性高血壓的輔助治療。
作用機制：降解激肽原，生成激肽，從而擴張小血管和毛細血管、改善血管通透性及血流量；通過緩激肽和組胺多肽對血栓烷B2（TXB2）的負反饋，促使血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生PGI2，從而抑制血小板效應以防止凝血；激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，以提高纖溶活性，降低血漿中纖維蛋白含量，有利于防止血栓形成；還可降低腎血管阻力、心肌耗氧量及減少心肌細胞缺氧缺糖性損傷，從而起到增強心肌收縮力、改善心功能和增加血流量的作用。
激肽為動物體內(nèi)的一些單鏈多肽。其正常生理功能尚不十分清楚，在人體內(nèi)可能與維持血壓不致過度升高和血流通暢有關。具體激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)詳見XB06其他血液系統(tǒng)用藥。
