Single?NIR Laser-activated?Multifunctional?Nanoparticles?for?Cascaded?Photothermal and?Oxygen-independent?Photodynamic?Therapy

Xiaomin Li, Yang Liu, FeiFu, Mingbo Cheng, Yutong Liu, Licheng Yu, Wei Wang, Yeda Wan and Zhi Yuan*

Nano-Micro Lett.?(2019) 11: 68

▍本文亮點?▍

1?制備的Bi2Se3@AIPH納米粒子在單一近紅外光（808nm）照下成功實現(xiàn)了光熱/光動力聯(lián)合治療。

2?近紅外光激發(fā)產(chǎn)生的過高熱不僅直接殺傷腫瘤細胞，還能促使自由基引發(fā)劑釋放并產(chǎn)生自由基，同時引發(fā)免疫反應(yīng)，實現(xiàn)免疫治療。

3?自由基的產(chǎn)生不依賴于氧氣，因此，Bi2Se3@AIPH能夠有效治療乏氧腫瘤，同時自由基的存在還能增強免疫治療效果。
▍內(nèi)容簡介?▍

南開大學(xué)袁直教授團隊報道了一種簡便制備的多功能納米粒子-—Bi2Se3@AIPH，該納米粒子在單一的808 nm激光照射下，能夠以級聯(lián)的方式實現(xiàn)光熱治療和不依賴于氧的光動力治療以及免疫治療。李曉敏博士為本論文的第一作者。

該工作通過一步法，將自由基引發(fā)劑偶氮二異丁咪唑啉鹽酸鹽 (AIPH)和相轉(zhuǎn)變材料月桂酸封裝于中空硒化鉍納米粒子 (Bi2Se3NPs)內(nèi)部，獲得具有高光熱轉(zhuǎn)換能力的Bi2Se3@AIPH納米粒子。

荷瘤小鼠尾靜脈注射該納米粒子后，808nm近紅外光照射腫瘤區(qū)域，激發(fā)產(chǎn)生過高熱，該過高熱一方面直接殺傷腫瘤細胞，另一方面加速AIPH的釋放并激發(fā)產(chǎn)生毒性自由基，進一步殺傷腫瘤細胞。并且，通過測定免疫治療標志物腫瘤壞死因子-α (TNF-α)和γ-干擾素 (IFN-γ)水平，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合光療能夠引發(fā)免疫反應(yīng)，進一步消除腫瘤細胞。

腫瘤抑制實驗結(jié)果顯示，治療后腫瘤生長得到了很好的抑制，甚至有的腫瘤完全消失，腫瘤生長抑制率高達99.6%，證明了該材料具有非常好的治療效果和應(yīng)用價值。并且，該納米粒子的X射線衰減系數(shù)高達37.77 HU·mL/mg，是臨床用碘海醇造影劑的2.65倍，顯著提高了CT成像能力，能夠更清晰地判斷腫瘤區(qū)域。

/ 研究背景 /

光療，由于其高時空精度和非侵入性等特點，在生物醫(yī)用領(lǐng)域具有很大的應(yīng)用前景。然而，據(jù)報道，單一光療（光熱治療或者光動力治療）的效果往往有限，因此，開發(fā)以光療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療成為研究者們研究的重點，尤其是充分利用光療優(yōu)勢的聯(lián)合光療（光熱和光動力治療聯(lián)合）。然而，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合光療策略目前仍然有兩個問題亟待解決。一方面，光動力和光熱治療所需光源波長不一致，給治療帶來不便，增加治療費用。另一方面，傳統(tǒng)光動力治療嚴重依賴治療區(qū)域的氧氣濃度，然而大多數(shù)腫瘤處于乏氧狀態(tài)，因此其治療效果也會大打折扣。

▍圖文導(dǎo)讀?▍

▍Bi2Se3@AIPH納米粒子的表征及性能測試

Bi2Se3@AIPH納米粒子的形貌如圖1a。通過對其光熱轉(zhuǎn)換性能和自由基產(chǎn)生能力的測定，發(fā)現(xiàn)該納米粒子光熱轉(zhuǎn)換效率高達31.8%，且光熱穩(wěn)定性良好。并且，在近紅外光照射下，材料升溫高于月桂酸熔點時月桂酸融化，促使AIPH釋放，加速自由基產(chǎn)生。

圖1?Bi2Se3@AIPH納米粒子的(a) 透射電鏡圖, (b) 示差掃描量熱曲線, (c) 近紅外光照射下熱成像圖及(d) 對應(yīng)的溫度變化曲線, (e) AIPH熱響應(yīng)釋放曲線, (f)自由基熱裂解產(chǎn)生情況。

▍細胞水平光熱性能及自由基產(chǎn)生能力評價

通過熱成像和活性氧檢測實驗，在細胞水平驗證了過高熱能促使產(chǎn)生毒性自由基進而消耗細胞內(nèi)還原性物質(zhì)谷胱甘肽 (GSH)。

圖2?(a) 細胞熱成像圖, (b)自由基及活性含氧衍生物產(chǎn)生情況, (c) 對應(yīng)的定量數(shù)據(jù), (d) GSH消耗情況。

▍生物安全性及細胞殺傷能力評價

多濃度納米粒子溶血實驗證明了該材料具有良好的生物安全性。并且通過MTT和凋亡實驗，證明了該材料通過光照激活，無論在有氧還是無氧的條件下都具有很好的細胞殺傷能力，細胞存活率均不超過10% (有氧條件:8.5%；無氧條件:8.0%)。

圖3?(a)?溶血實驗,?(b)?細胞膜破損標志物水平,?(c)?細胞毒性,?(d)?凋亡圖。

▍CT成像能力評價

體外CT成像實驗結(jié)果顯示，Bi2Se3@AIPH納米材料的CT成像能力是臨床用碘海醇的2.65倍。體內(nèi)實驗結(jié)果也證明了相比臨床用造影劑，該納米材料能顯著提高腫瘤區(qū)域的CT成像質(zhì)量，見圖4c。

圖4?Bi2Se3@AIPH納米粒子(a) 體外CT成像圖及 (b) 對應(yīng)的HU值, (c)小鼠三維重建CT照片, 插圖為小鼠橫截面圖。臨床用碘海醇為對照。

▍腫瘤抑制效果評價及免疫指標測試

通過荷瘤鼠尾靜脈注射該納米粒子后，納米藥物通過EPR效應(yīng)富集在腫瘤區(qū)域，通過單一的808nm激光局部照射腫瘤區(qū)域，可實現(xiàn)光熱及不依賴于氧氣的光動力協(xié)同治療，并且，通過測定血清中免疫相關(guān)的細胞因子水平，發(fā)現(xiàn)小鼠血清中TNF-α和 IFN-γ均大幅提升，并在治療期內(nèi)保持相對高的含量，證明協(xié)同光療后引發(fā)了免疫響應(yīng)，進一步增強了治療效果。經(jīng)計算，腫瘤生長抑制率高達99.6%，甚至部分小鼠腫瘤完全消失，且未對正常組織產(chǎn)生傷害。

圖4?相對腫瘤體積變化曲線, (b) 治療14天后離體腫瘤照片, (c, d) 治療期間血清中細胞因子水平變化:?(c) TNF-α; (d)IFN-γ。

作者簡介

袁直

南開大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師

▍主要研究領(lǐng)域

長期從事智能靶向藥物傳遞系統(tǒng)、高選擇性吸附分離功能高分子材料等研究。主持國家自然科學(xué)基金重點基金等多個項目。

▍主要研究成果

迄今，已在NanoLett, Nano Res, J Control Release,Biomaterials, ACS Appl. Mater. Interfaces, Nanoscale等國際權(quán)威期刊上發(fā)表SCI論文160余篇。

E-mail:?zhiy@nankai.edu.cn

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