第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

寫在前面：藥效學(xué)是研究藥物對機(jī)體的作用及作用機(jī)制。藥理效應(yīng)包括治療作用和不良反應(yīng)。

1、藥物作用與藥理效應(yīng)

1）藥物作用：是指藥物對機(jī)體的初始作用，是動(dòng)因。

藥物作用具有特異性。如阿托品特異性阻斷M膽堿受體。

藥物作用兩重性

2）藥理效應(yīng)：是機(jī)體的反應(yīng)表現(xiàn)，是藥物作用的結(jié)果。是機(jī)體器官原有功能水平的改變（功能提高稱興奮，功能降低稱抑制）。

藥理效應(yīng)具有選擇性。如地高辛對心臟的作用。

注意：藥物作用特異性強(qiáng)并不一定引起選擇性高的藥理效應(yīng)，即二者不平行。

如阿托品特異性阻斷M膽堿受體，但因M受體分布的廣泛性，致使藥理效應(yīng)涉及心臟、血管、平滑肌、腺體等，其選擇性低。

2、治療效果? ?有利于患者

1）對癥治療：改善癥狀。

2）對因治療：消除原發(fā)致病因子。

二者并非對立，可相互轉(zhuǎn)換。我國提倡“急則治其標(biāo)，緩則治其本。標(biāo)本兼治”。

3、不良反應(yīng)：凡與用藥目的無關(guān)，并為患者帶來不適或痛苦的反應(yīng)。

少數(shù)嚴(yán)重不良反應(yīng)難以恢復(fù)稱藥源性疾病。如慶大霉素引起的神經(jīng)性耳聾。

1）副作用：治療劑量下，由于選擇性低，藥理效應(yīng)涉及多個(gè)器官，當(dāng)某一效應(yīng)用作治療目的時(shí)，其它效應(yīng)就成為副反應(yīng)。多數(shù)輕微。

2）毒性反應(yīng)：在劑量過大或藥物體內(nèi)蓄積過多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)，一般比較嚴(yán)重。

①急性毒性特點(diǎn)——短期、大量；侵害循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)

②慢性毒性特點(diǎn)——長期、蓄積；侵害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌系統(tǒng)

此外，致畸胎、致癌和致突變也屬于慢性毒性。

3）后遺效應(yīng)：是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。如服用巴比妥類安眠藥，次日清晨出現(xiàn)發(fā)力困倦。

4）停藥反應(yīng)（反跳反應(yīng)）：指突然停藥后原有疾病加劇。如長期使用可樂定降血壓，停藥次日血壓將民明顯回升。

5）變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）：屬于免疫反應(yīng)。非肽類藥物（半抗原）+機(jī)體蛋白=完全抗原——致敏機(jī)體。

用藥理性拮抗劑無效，嚴(yán)重程度與劑量無關(guān)。

6）特異質(zhì)反應(yīng)：與遺傳因素有關(guān)。不是免疫反應(yīng)。用藥理性拮抗劑或許有效，嚴(yán)重程度與劑量成比例。

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4、藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

寫在前面：①藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，這就是劑量-效應(yīng)關(guān)系，簡稱量效關(guān)系。

②量效曲線：用效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)、藥物劑量/濃度為橫坐標(biāo)作圖。

藥理效應(yīng)按性質(zhì)分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)。

1）量反應(yīng)：效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減變化，可用具體的數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。研究對象是單一生物單位。

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直方雙曲線? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?S形對稱曲線

①最小有效劑量/濃度（閾劑量/閾濃度）：指剛能引起效應(yīng)的最小藥物劑量/濃度。

②最大效應(yīng)Emax（效能）：隨著劑量/濃度增加，效應(yīng)也增加，當(dāng)效應(yīng)增加到一定程度后，若繼續(xù)增加藥物濃度/劑量而其效應(yīng)不再繼續(xù)增強(qiáng)，達(dá)到極限。

③半最大效應(yīng)濃度EC50：指能引起50%最大效應(yīng)的藥物濃度。

④效價(jià)強(qiáng)度：能引起等效反應(yīng)（一般采用50%效應(yīng)量）的相對濃度或劑量，其值越小則強(qiáng)度越大。

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由上圖可知環(huán)戊噻嗪效價(jià)強(qiáng)度最高，呋塞米效能最大。

2）質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)不是隨著藥物劑量或濃度的增減而呈連續(xù)性量變化，而表現(xiàn)為反應(yīng)質(zhì)的變化。如死亡和存活，驚厥和不驚厥。研究對象是一個(gè)群體。

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a常態(tài)分布? b S形

①半數(shù)致死量LD50：能引起50%的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)死亡的藥物劑量。

②半數(shù)有效量ED50：能引起50%的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的藥物劑量。

③治療指數(shù)TI：LD50/ED50。表示藥物安全性。TI越大，藥物越安全。

④安全范圍：95%有效量（ED95）到5%致死量（LD5）或99%有效量（ED99）到1%致死量（LD1）的間距。指藥物的最小有效量與最小中毒量之間的范圍。

⑤極量：即最大有效劑量，指藥物既能發(fā)揮最大療效又不致引起中毒反應(yīng)的最大劑量。

了解

1、受體的特征

靈敏性——對配體親和力高、

特異性——對配體識別能力強(qiáng)

飽和性——數(shù)量有限，同類配體競爭

可逆性——與配體的復(fù)合物可解離，可置換

多樣性——亞型分類基礎(chǔ)、效應(yīng)廣

2、作用于受體的藥物分類

寫在前面：①占領(lǐng)學(xué)說認(rèn)為藥物與受體結(jié)合既需要親和力，還需要有內(nèi)在活性（產(chǎn)生效應(yīng)的能力）才能激活受體而產(chǎn)生效應(yīng)。

②親和力：解離常數(shù)（KD）藥物與受體親和力。引起半最大效應(yīng)時(shí)所需的藥物劑量。

親和力指數(shù)：pD2 = -log KD （和親和力成正比）

內(nèi)在活性α：0≤α≤1

1）激動(dòng)藥：α>0。有親和力和內(nèi)在活性。

完全激動(dòng)藥α=1

部分激動(dòng)藥α<1 還有一定的拮抗作用。

2）拮抗藥：α=0 有親和力而無內(nèi)在活性。

少數(shù)拮抗藥以拮抗作用為主，尚有部分激活作用。

①競爭性拮抗藥：結(jié)合可逆。增加激動(dòng)藥劑量可使量-效曲線平行右移，但最大效能不變。拮抗參數(shù)pA2的大小正比于競爭性拮抗藥的作用強(qiáng)度。

②非競爭性拮抗藥：結(jié)合不可逆。使激動(dòng)劑親和力和內(nèi)在活性均降低。使量-效曲線右移，最大效能降低。

3、受體的類型

G蛋白耦聯(lián)受體

配體門控離子通道受體

酪氨酸蛋白激酶受體 如胰島素的受體。

細(xì)胞內(nèi)受體 甲狀腺受體是核受體。

4、受體的調(diào)節(jié)