自然殺傷細(xì)胞（NK）作為一類免疫細(xì)胞，隨機(jī)體衰老進(jìn)程加快，其在我們體內(nèi)進(jìn)行腫瘤細(xì)胞和衰老細(xì)胞的清除能力大幅下降[1]。為繼續(xù)維持NK細(xì)胞的細(xì)胞活性，參與細(xì)胞代謝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要樞紐——煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)，因此成為重點(diǎn)懷疑對(duì)象。

近日，山東大學(xué)聯(lián)合齊魯醫(yī)院于肝病頂級(jí)刊物《Hepatology》發(fā)文，發(fā)現(xiàn)外源性NAD+不僅可有效激活NK細(xì)胞并維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，還能提高NK細(xì)胞的抗腫瘤活性[2]。

然而NAD+是通過什么途徑激活NK細(xì)胞的？又是如何輔助增強(qiáng)NK細(xì)胞的抗腫瘤能力呢？

NK細(xì)胞撥云見日，背后之物果然是你（NAD+）

為確認(rèn)激活NK細(xì)胞的背后之物究竟是否為NAD+，研究人員對(duì)小鼠脾臟進(jìn)行促炎細(xì)胞因子IL-15的腹腔注射，誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)多器官炎癥和細(xì)胞毒性，在誘發(fā)炎性衰老、激活NK細(xì)胞的同時(shí)，進(jìn)行NAD+相關(guān)基因組富集分析。

研究發(fā)現(xiàn)，有4個(gè)NAD+代謝相關(guān)基因和兩個(gè)合成NAD+的關(guān)鍵酶（Nampt和Nmrk1/2）的表達(dá)均顯著上調(diào)，表現(xiàn)出對(duì)NK細(xì)胞激活過程的強(qiáng)烈反饋[2]，看來猜測(cè)的沒錯(cuò)，一直在NK細(xì)胞背后默默維持其健康活性的功臣——就是NAD+！

NAD+不止激活，還具強(qiáng)效保護(hù)

在添加外源性NAD+誘導(dǎo)激活的NK細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)抑制細(xì)胞增殖發(fā)育的干擾蛋白IFN-γ、TNFα和穿孔素含量顯著提高，看來添加的NAD+就像是給予NK細(xì)胞的多件有力武器，大大增加NK細(xì)胞對(duì)炎性細(xì)胞的清除強(qiáng)度。

除此之外，還發(fā)現(xiàn)加強(qiáng)后的NK細(xì)胞的增殖能力和活力也得到顯著提高，且凋亡率下降。NAD+不愧為NK細(xì)胞背后最堅(jiān)實(shí)的后盾，不僅能誘導(dǎo)刺激NK細(xì)胞進(jìn)行清除工作，還能維護(hù)細(xì)胞功能和內(nèi)部穩(wěn)態(tài)。

圖注：NAD+處理增加NK細(xì)胞穩(wěn)態(tài)

補(bǔ)救合成，才是維持細(xì)胞代謝和線粒體穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵

NAD+的合成分為三種不同途徑：從頭合成、Preiss-Handler途徑和補(bǔ)救合成途徑。通過對(duì)NK細(xì)胞進(jìn)行為期16小時(shí)的饑餓處理后，發(fā)現(xiàn)給予NMN（NAD+的前體物質(zhì)）能夠通過補(bǔ)救合成途徑，有效提升NAD+含量[2]。

研究人員進(jìn)而在含有碎片化受損線粒體的NK細(xì)胞中，探究補(bǔ)充NMN的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞中編碼線粒體電子傳遞復(fù)合物(ETC)蛋白的基因表達(dá)顯著上調(diào)?？磥?strong>補(bǔ)救合成途徑通過改善受損線粒體的電子傳遞體系，提高ATP合成能力，進(jìn)而維持NK細(xì)胞的線粒體穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞代謝水平[3]。

圖注：NAD+可改善NK細(xì)胞的線粒體穩(wěn)態(tài)和能量代謝

伴隨衰老細(xì)胞的增多，我們的體內(nèi)也會(huì)因炎癥上調(diào)和免疫功能下降，導(dǎo)致正常細(xì)胞發(fā)生復(fù)制錯(cuò)誤，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的出現(xiàn)[4]。為后續(xù)能夠有效清除腫瘤細(xì)胞，NK細(xì)胞派出腫瘤細(xì)胞的復(fù)制部隊(duì)——TINKs（腫瘤浸潤NK細(xì)胞）提前試水。

研究人員對(duì)TINKs進(jìn)行轉(zhuǎn)錄分析，發(fā)現(xiàn)與NAD+代謝相關(guān)的基因在TINKs細(xì)胞中呈負(fù)富集狀態(tài)，看來在遭受腫瘤脅迫影響時(shí)，TINKs細(xì)胞中NAD+的合成途徑受到顯著抑制[2]。

腫瘤細(xì)胞是否與衰老細(xì)胞相似，也可以通過NMN的補(bǔ)充提高NK細(xì)胞的清除效率呢？于是對(duì)患有肝癌的小鼠模型和黑色素瘤小鼠模型中共同進(jìn)行外源NMN補(bǔ)充，發(fā)現(xiàn)線粒體電子傳遞鏈和線粒體膜的最大殺手——ROS含量大幅降低，導(dǎo)致線粒體的代謝和合成途徑得到顯著提高，NK細(xì)胞活性隨之增強(qiáng)，極大地提高對(duì)腫瘤的抵抗能力[2]。

圖注：補(bǔ)充NMN可增強(qiáng)NK細(xì)胞的抗腫瘤活性

看來NK細(xì)胞活性確實(shí)在NMN的推動(dòng)下，將后盾NAD+化為長矛，通過和清除炎性衰老細(xì)胞同樣的方式，有力地抑制住了腫瘤的生長。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

NK細(xì)胞自數(shù)十年前發(fā)現(xiàn)以來，其對(duì)衰亡細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的清除機(jī)制一直不為人知，此次通過模式生物和人體腫瘤細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，真正探明NK細(xì)胞沖鋒陷陣英勇殺瘤的背后功臣——NAD+和其前體物質(zhì)NMN。

然而NAD+的致癌/治癌效果一直為業(yè)界所爭議，時(shí)光派會(huì)后續(xù)為您進(jìn)行NAD+對(duì)癌癥治療多方效果的綜合調(diào)研結(jié)果，與您共同討論NAD+的致癌/治癌成效。

本文發(fā)表于《Hepatology》，題目為《NAD+ salvage governs mitochondrial metabolism invigorating NK cell anti-tumor immunity》。通訊作者為山東大學(xué)副教授Xiaohong Liang和齊魯醫(yī)院主治醫(yī)師Li Tao，第一作者為Xiaowei Guo。本研究由國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(2018YFE0126500)、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(2021YFC2300603)、國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82171805、81970508、818300178、81874178)、山東大學(xué)多學(xué)科青年學(xué)者研究與創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（2020QNQT001)、泰山獎(jiǎng)學(xué)金(tspd20181201)和山東自然科學(xué)重點(diǎn)基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(2020zd12)共同支持。

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原文閱讀

[1] Campbell, K. S., & Hasegawa, J. (2013). Natural killer cell biology: An update and future directions. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 132(3), 536–544. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.07.006

[2] Guo, X., Tan, S., Wang, T., Sun, R., Li, S., Tian, P., Li, M., Wang, Y., Zhang, Y., Yan, Y., Dong, Z., Yan, L., Yue, X., Wu, Z., Li, C., Yamagata, K., Gao, L., Ma, C., Li, T., & Liang, X. (2022). NAD + salvage governs mitochondrial metabolism invigorating NK cell anti‐tumor immunity. Hepatology. https://doi.org/10.1002/hep.32658

[3] Ip, W. K. E., Hoshi, N., Shouval, D. S., Snapper, S., & Medzhitov, R. (2017). Anti-inflammatory effect of IL-10 mediated by metabolic reprogramming of macrophages. Science, 356(6337), 513–519. https://doi.org/10.1126/science.aal3535

[4] Poznanski, S. M., Singh, K., Ritchie, T. M., Aguiar, J. A., Fan, I. Y., Portillo, A. L., Rojas, E. A., Vahedi, F., El-Sayes, A., Xing, S., Butcher, M., Lu, Y., Doxey, A. C., Schertzer, J. D., Hirte, H. W., & Ashkar, A. A. (2021). Metabolic flexibility determines human NK cell functional fate in the tumor microenvironment. Cell Metabolism, 33(6), 1205–1220.e5. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.03.023