埃隆·馬斯克（Elon Musk），這個被譽為“史上最富有的男人”（身價超3000億美元），他是全球最早網(wǎng)絡(luò)支付平臺Paypal與新能源巨頭特斯拉的締造者，瘋狂到開公司（SpaceX）造起了私人火箭，還是熱衷腦機接口的“黑客狂人”（公司名Neuralink）[1]。但今日主角并非馬斯克，而是賦予他生命的女人——梅耶·馬斯克。

頂著“首富之母”光環(huán)的梅耶自然是聲名遠(yuǎn)揚，但就像她調(diào)侃的那樣：“在馬斯克出名前自己便早已有了名氣”。選美冠軍出身的梅耶，在孩子幼年時就已獲得營養(yǎng)師資格證，還開設(shè)了屬于自己的健康咨詢公司[2]。已經(jīng)73歲的她，哪里像個老太太，滿頭銀發(fā)、意氣風(fēng)發(fā)，實打?qū)嵉目缃珥斄鳌?/p>

這樣一位對健康行業(yè)早有涉獵的資深“idol”，近日來悄聲進軍了抗衰老行業(yè)，代言并親自試用起一款主打成分為尿石素A的抗衰補劑[3]。這個乍聽上去名字略顯古怪的物質(zhì)，卻在2016年被首次發(fā)現(xiàn)具有誘導(dǎo)線粒體自噬、改善肌肉功能及延長壽命的奇效[4]。

消息一經(jīng)傳出，不禁讓人驚呼，這難道是梅耶又一次獨具慧眼的投資？（梅耶曾對媒體表示，當(dāng)年將積蓄悉數(shù)投給兒子馬斯克，是她這一生最成功的投資[5]）

尿石素A：古怪名字的背后，

是腸道菌的杰作

1980年，在喂食鞣花酸（EA）的大鼠代謝物內(nèi)，尿石素A（UA）被首次發(fā)現(xiàn)[6]，之后，陸續(xù)在包括果蠅、人體在內(nèi)的多物種體內(nèi)均檢測到UA的存在[7]。

作為尿石素家族成員之一，UA是EA最普遍的衍生代謝物[8]，結(jié)構(gòu)與性質(zhì)也最為保守，得到廣泛研究[9]。但在自然界中，UA并不多見，僅當(dāng)生物體攝食富含天然多酚鞣花單寧（ET）或鞣花酸（EA）的物質(zhì)（如石榴）后，借助特定的微生物組作用，UA才會在腸道內(nèi)產(chǎn)生[10]。

進入血液循環(huán)后，UA會部分轉(zhuǎn)化為結(jié)合物（UA-葡萄糖醛酸苷和UA-硫酸鹽），體外細(xì)胞試驗表明，這一階段的UA偶聯(lián)物已喪失多數(shù)生物活性[11]。

遺憾的是，充分利用天然多酚轉(zhuǎn)化為UA并非易事。以人類為例，一項人體臨床研究表明，僅有40%人群能體內(nèi)生成UA，且這一比例還可能因衰老導(dǎo)致的腸道菌群改變而下降[12]。因此，部分學(xué)者提出，直接補充UA或許就能避免這一問題[12, 13]。

圖注：鞣花單寧（ET）或鞣花酸（EA）在腸道菌群作用下可生成尿石素A（UA）。圖改自[13]

細(xì)胞“動力工廠質(zhì)控員”，

調(diào)節(jié)線粒體自噬

那么，這UA究竟只是單純“物以稀為貴”，還是正兒八經(jīng)有啥改善機體健康、抵御歲月痕跡的抗衰功效？在與細(xì)胞“動力工廠”線粒體的對壘中，UA給出了自己的答案。

促進受損線粒體選擇性自噬、恢復(fù)因衰老導(dǎo)致的線粒體功能異常，是UA在多物種內(nèi)（線蟲、小鼠、人類等）均被發(fā)現(xiàn)的主要調(diào)控機制[4, 13]。當(dāng)線粒體暴露于外界壓力受到損傷，理論上，自噬便拉開帷幕。而UA本質(zhì)上作為一種自噬誘導(dǎo)劑，主要通過兩類途徑參與并調(diào)控線粒體自噬過程：

No.1

PINK1/Parkin泛素依賴途徑

在線粒體自噬的泛素依賴途徑中，PINK1蛋白識別目標(biāo)線粒體后，可募集并磷酸化泛素結(jié)合蛋白Parkin，共同促進線粒體蛋白的泛素化，放大自噬信號，“奔赴”吞噬細(xì)胞[14]。而UA通過激活關(guān)聯(lián)基因表達(dá)，上調(diào)了PINK1與Parkin蛋白水平，推動了線粒體的自噬過程[13, 15]。

No.2

受體直接激活途徑

除了依賴PINK1/Parkin通路，線粒體還能“換條路”利用某些受體蛋白（如BNIP3），直接激活自噬過程[14]，UA則“不離不棄、穩(wěn)定發(fā)揮”，上調(diào)受體蛋白表達(dá)水平，使其更易聚集至線粒體表面[15]。

圖注：UA可通過調(diào)控不同途徑，激活的線粒體自噬。圖源[13]

代謝障礙齊拿下，

UA延壽嶄露頭角

靶向線粒體調(diào)節(jié)、維持機體能量穩(wěn)態(tài)，拿捏住細(xì)胞“發(fā)動機”的UA還真不是徒有虛名。與此同時，相當(dāng)數(shù)量的試驗已經(jīng)證實，UA在改善慢性炎癥[16, 17]、心血管疾病[18, 19]、肌肉功能障礙[4, 15]以及神經(jīng)退行性疾病[20, 21]等方面具有顯著療效。至今一直沒能得到業(yè)界關(guān)注的UA，倒還真有點滄海遺珠的感覺。

除了有看似“治百病”的神奇功效，在抗衰重要評價指標(biāo)“壽命長度”方面，UA雖是后起之秀，倒也是實在卯足了勁。當(dāng)模式生物線蟲被長期喂食UA（由卵時期直至死亡）后，相比對照組，UA激活了它們的AMPK信號通路，并明顯促進線粒體自噬，讓線蟲壽命最大被延長了45.4%[4]！

圖注：UA顯著延長了線蟲的壽命，并存在劑量依賴性

而在為數(shù)不多的人體臨床測試中，雖尚未開展UA對人類壽命長度的評估，但已有試驗的結(jié)果都十分積極，UA實實在在調(diào)控了體內(nèi)線粒體和細(xì)胞健康[22]。當(dāng)飲食中添加富含UA前體的加州草莓粉后，健康受試者的體重及長壽關(guān)聯(lián)的腸道有益菌群均得到改善[23]。UA的抗衰之路，值得期待。

時光派點評

從機制研究到臨床試驗，UA的表現(xiàn)可謂可圈可點，說不定在未來抗衰補劑大軍中，真能有個一席之地。但再深挖下去，筆者意外發(fā)現(xiàn)，在UA關(guān)聯(lián)研究中，或多或少都離不開一個名為“Amazentis SA”的公司，有時是資金贊助方，有時是研究者的“兼職老板”，而好巧不巧，這家公司也正是馬斯克母親梅耶此次代言品牌的老東家。

這一切的巧合，不禁又讓派派多了些狐疑與猜測，究竟是利益驅(qū)使，還是真金不怕火煉，東西本身就好。或許，未來還需更多獨立的第三方研究證據(jù)，幫助我們解決這些疑慮，之后UA方可真正走上抗衰前線，與其他明星物質(zhì)一較高下。

—— TIMEPIE ——

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