編者按

本文編譯自Lifespan網(wǎng)站對(duì)“長(zhǎng)壽逃逸速度”假說(shuō)倡導(dǎo)者Aubrey de Grey的采訪。現(xiàn)年60歲的Aubrey de Grey博士是長(zhǎng)壽領(lǐng)域的傳奇人物，2004年首次正式提出“長(zhǎng)壽逃逸速度”這一概念：衰老是體內(nèi)損傷積累導(dǎo)致，只要修復(fù)損傷就能夠延長(zhǎng)壽命。當(dāng)修復(fù)速度超過(guò)損傷生成速度時(shí)，就達(dá)到了長(zhǎng)壽逃逸速度，我們便可永生。在去年的都柏林長(zhǎng)壽峰會(huì)上，de Grey博士宣布創(chuàng)建長(zhǎng)壽逃逸速度基金會(huì)(LEVF)。

在本次采訪中，他將詳細(xì)闡述LEVF基金會(huì)資助的首個(gè)重大研究項(xiàng)目：健康小鼠回春計(jì)劃（Robust Mouse Rejuvenation，RMR）。該計(jì)劃旨在使用聯(lián)合療法將老年小鼠的平均壽命和最大壽命延長(zhǎng)至少12個(gè)月。第一階段的研究將嘗試四種療法：雷帕霉素、衰老細(xì)胞清除藥物、造血干細(xì)胞移植和誘導(dǎo)端粒酶表達(dá)。

原文鏈接：

https://www.lifespan.io/news/aubrey-de-grey-on-levf-and-robust-mouse-rejuvenation/

Q

能為我們介紹一下RMR實(shí)驗(yàn)的具體情況嗎？

A

首先，我們選擇的實(shí)驗(yàn)對(duì)象是天生健康且長(zhǎng)壽的小鼠品系（C57Bl/6），其平均壽命至少為30個(gè)月。其次，干預(yù)的起始時(shí)間較晚，從18個(gè)月大開(kāi)始進(jìn)行干預(yù)。我們的目標(biāo)有兩個(gè)，一是將該品系小鼠的平均壽命增加1年（從30個(gè)月提升至42個(gè)月），二是將其最大壽命也增加1年。值得指出的是，最大壽命不是最后一只幸存小鼠的壽命，而是最后10% 的平均壽命。

我認(rèn)為第二個(gè)目標(biāo)很重要，因?yàn)?strong>目前的許多干預(yù)措施可以延長(zhǎng)平均壽命，但不能延長(zhǎng)最大壽命。包括我在內(nèi)的大多數(shù)人對(duì)這種結(jié)果的解釋是，干預(yù)能對(duì)抗部分衰老機(jī)制，但無(wú)法對(duì)抗所有衰老機(jī)制，那些沒(méi)有被干預(yù)到的機(jī)制仍在有增無(wú)減。

Q

所以您選擇“多管齊下”，使用聯(lián)合療法進(jìn)行干預(yù)？

A

是的。我們認(rèn)為，那些“修復(fù)損傷而不是僅僅減緩損傷產(chǎn)生”的回春療法，本質(zhì)上更偏向于它們對(duì)不同類(lèi)型損傷的整體作用。我們認(rèn)為，多種干預(yù)措施的巧妙聯(lián)用，抗衰效果或許可以疊加，但又并非簡(jiǎn)單疊加，而是一種“整體大于部分之和”的效果。

這是因?yàn)樯眢w的損傷修復(fù)存在連鎖反應(yīng)。換句話說(shuō)，修復(fù)一種特定類(lèi)型的損傷可能會(huì)對(duì)其余的身體機(jī)能（如新陳代謝）產(chǎn)生有益影響，并以某種方式減緩其他損傷的生成。

Q

第一階段實(shí)驗(yàn)包括哪幾種干預(yù)措施？

A

首先是雷帕霉素，一種免疫抑制劑，臨床上多用來(lái)防止移植手術(shù)后的器官排異。在抗衰臨床前研究中，雷帕霉素表現(xiàn)亮眼。

第二種干預(yù)措施是新開(kāi)發(fā)的“共軛”形式的Navitoclax。Navitoclax是一種口服活性抗癌藥，在動(dòng)物研究中被發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡，但不會(huì)誘導(dǎo)非衰老細(xì)胞凋亡。[1]

第三種是小鼠端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（mTERT）。雖然我們認(rèn)識(shí)到，端粒酶基因療法在短期內(nèi)可能對(duì)人類(lèi)既不實(shí)用也不特別有益，但它已被證明可以在不增加癌癥發(fā)病率的情況下顯著延長(zhǎng)自然衰老小鼠的壽命，同時(shí)還在健康壽命維度上改善了許多指標(biāo)。[2]

最后，還有造血干細(xì)胞移植（HSCT）。干細(xì)胞再生能力下降會(huì)導(dǎo)致與年齡相關(guān)的發(fā)病率和功能性組織衰退。大量研究表明干細(xì)胞移植在小鼠組織中具有恢復(fù)活力的作用，并且一些研究還顯示出延長(zhǎng)壽命的作用。[3]

Q

您選擇這四種干預(yù)措施的理由是什么？

A

首先，雷帕霉素是一種卡路里限制模擬物，可能是目前最有效的模擬物。至于其他三種干預(yù)的入選理由，主要有兩點(diǎn)。一是已經(jīng)有其他人的研究表明，長(zhǎng)壽小鼠品系的平均壽命和最大壽命在晚年開(kāi)始時(shí)有所增加。總地來(lái)說(shuō)，我們正在借鑒和復(fù)制他人多年來(lái)使用的方法。另一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)是，據(jù)我們所知，干預(yù)措施應(yīng)該針對(duì)不同類(lèi)型的損傷，因?yàn)橐环N類(lèi)型的損傷會(huì)對(duì)其他類(lèi)型的損傷產(chǎn)生連鎖反應(yīng)。

Q

為什么會(huì)從小鼠生命晚期開(kāi)始實(shí)驗(yàn)？

A

首先，從小鼠中年之后開(kāi)始研究意味著整個(gè)實(shí)驗(yàn)花費(fèi)的時(shí)間會(huì)更短一些，大約兩年而非四年。其次，我們的主要目的是通過(guò)回春療法來(lái)消除損傷，而不僅僅是減緩新?lián)p傷的產(chǎn)生，從生存曲線的分化能更直觀和快速地看到四種干預(yù)措施的治療效果。此外，我們計(jì)劃頻繁地（接近于實(shí)時(shí)）發(fā)布中期數(shù)據(jù)，每周一次或每?jī)芍芤淮巍?/p>

Q

飲食限制會(huì)成為干預(yù)措施之一嗎？

A

暫時(shí)不會(huì)。我相信雷帕霉素能產(chǎn)生的數(shù)據(jù)已經(jīng)足夠強(qiáng)大，而無(wú)論選擇雷帕霉素還是飲食限制，結(jié)果都差不多。而且，將雷帕霉素放入小鼠食物中比對(duì)小鼠進(jìn)行飲食限制更便捷、更直接，操作性上略勝一籌。

Q

這一實(shí)驗(yàn)主要測(cè)量哪些指標(biāo)？

A

除了壽命長(zhǎng)短之外，健康壽命也是我們關(guān)注的方向。我們會(huì)測(cè)量敏捷性、視力、外貌（包括脫發(fā)和脊柱后凸）等公認(rèn)的生理年齡測(cè)量指標(biāo)。

此外，我們將在研究期間的不同時(shí)期誘導(dǎo)小鼠死亡，并記錄它們死亡時(shí)的身體指標(biāo)。此外，我們也會(huì)觀察在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中自然死亡的小鼠，并弄清楚它們的死因。

Q

這一實(shí)驗(yàn)在設(shè)計(jì)上是否有什么創(chuàng)新性？

A

最大的創(chuàng)新點(diǎn)在于，我們不是按照特定的時(shí)間節(jié)點(diǎn)或小鼠年齡節(jié)點(diǎn)來(lái)，而是觀察每個(gè)群體的生存曲線。比如說(shuō)，當(dāng)20%的小鼠自然死亡時(shí)，我們會(huì)誘導(dǎo)一些小鼠死亡，然后觀察二者死亡時(shí)身體各個(gè)指標(biāo)的差異。這樣能在觀察不同干預(yù)措施（或聯(lián)用組合）的效果時(shí)，最大程度地排除指標(biāo)與壽命的相關(guān)性。

圖注：根據(jù)特定群體的生存曲線而非實(shí)際年齡來(lái)誘導(dǎo)小鼠死亡

Q

假設(shè)您實(shí)現(xiàn)了小鼠壽命延長(zhǎng)30-40%的目標(biāo)，如何能將這一結(jié)果遷移到人類(lèi)？

A

我們很想確定能遷移到人類(lèi)身上的療法，也會(huì)預(yù)測(cè)損傷修復(fù)療法（即回春療法）會(huì)比我稱之為“擾亂新陳代謝”的療法更直接、更有效地實(shí)現(xiàn)跨物種轉(zhuǎn)化。因?yàn)椴煌锓N之間的損傷相似度更高，至少在哺乳動(dòng)物中是如此，而新陳代謝卻有很多差異。

Q

您會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行預(yù)測(cè)嗎？哪些干預(yù)措施或組合更有可能成功？

A

沒(méi)預(yù)測(cè)。因?yàn)槲覍?duì)第一個(gè)實(shí)驗(yàn)并沒(méi)有很高的期望。它的作用更像一個(gè)杠桿，撬動(dòng)后續(xù)的其他研究。我的目標(biāo)是，每年不止一次地進(jìn)行后續(xù)輪次研究（也許每九個(gè)月左右一次），每輪投入約三百萬(wàn)美元資金。目前我們整合了來(lái)自不同社群和文獻(xiàn)的大量信息，也做了不少下一輪嘗試的事項(xiàng)清單。

Q

當(dāng)今衰老科學(xué)領(lǐng)域最有前途的方向是什么？舉例來(lái)說(shuō)，我想聽(tīng)聽(tīng)您對(duì)細(xì)胞重編程的看法。

A

部分重編程是資本選擇的大熱門(mén)方向。Altos、Retro、New Limit等公司都選擇加入這一賽道。目前我的看法是，無(wú)論通過(guò)編碼mRNA或通過(guò)調(diào)控誘導(dǎo)型啟動(dòng)子或其他手段，純靠調(diào)節(jié)山中因子的數(shù)量和在體內(nèi)的停留時(shí)間或許可以彌補(bǔ)完全重編程的副作用，阻止小鼠或人類(lèi)患上畸胎瘤。

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但由于隨著我們逐漸衰老，體內(nèi)的細(xì)胞已經(jīng)自發(fā)地積累了癌變所需的大部分突變，所以我認(rèn)為細(xì)胞重編程不能阻止我們患上普通癌癥。

至于最有前途的研究方向，無(wú)需贅述，損傷修復(fù)已成為抗衰老領(lǐng)域的主流思想，它至少是最有前途的方向之一。

此外，我十分看好人體冷凍學(xué)的發(fā)展，也向人體冷凍領(lǐng)域的幾家初創(chuàng)公司投入了大量資金。因?yàn)槲蚁嘈?，通過(guò)回春療法挽救生命總有成功和失??；我們更有責(zé)任去盡可能多地利用其他途徑來(lái)挽救那些回春療法無(wú)法挽救的人。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

談及開(kāi)展RMR計(jì)劃的初衷，Grey博士表示，一是科學(xué)意義：為抗衰老療法發(fā)展提供有價(jià)值的信息，讓人類(lèi)健康地延長(zhǎng)壽命。二是社會(huì)意義：我們要證明一個(gè)概念的正確性，即“衰老”這件事比人們所認(rèn)為的更具有可塑性。

這兩點(diǎn)無(wú)疑與時(shí)光派的發(fā)展理念不謀而合。未來(lái)，我們期待看到更多類(lèi)似RMR計(jì)劃的延壽干預(yù)實(shí)驗(yàn)，并盡早篩選到可遷移且行之有效的措施為人類(lèi)謀福祉。

—— TIMEPIE ——

這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時(shí)光派，專注“長(zhǎng)壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只為給你帶來(lái)最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評(píng)論區(qū)留下你的觀點(diǎn)和疑惑；日更動(dòng)力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！

參考文獻(xiàn)

[1]Robbins, P. D., & Kirkland, J. L. (2016). Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl-2 family of anti-apoptotic factors. Aging cell, 15(3), 428–435. https://doi.org/10.1111/acel.12445

[2]F., & Blasco, M. A. (2012). Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO molecular medicine, 4(8), 691–704. https://doi.org/10.1002/emmm.201200245

[3]Hornsby, P. J., Clark, R. A., & Li, S. (2020). Mobilization-based transplantation of young-donor hematopoietic stem cells extends lifespan in mice. Aging cell, 19(3), e13110. https://doi.org/10.1111/acel.13110