——摘要——

腦轉(zhuǎn)移在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中越來越常見,隨著生存時間的延長，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率也明顯延長。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移，包括BMs和軟腦膜轉(zhuǎn)移在內(nèi)，約10%-20%的NSCLC患者在初始診斷時已經(jīng)存在。據(jù)推測，大約25%-40%的NSCLC患者會在疾病過程中發(fā)展成骨髓瘤。

肺癌腦轉(zhuǎn)移機制

越來越多的證據(jù)表明，EGFR基因突變陽性的非小細胞肺癌患者特別容易發(fā)生BMs，BM患者的發(fā)病率在44%至63%之間。對于EGFR或ALK突變的患者，TKI具有強大的穿透血腦屏障的能力，并且在控制BM方面具有很高的效力。但對于更廣泛的野生型患者，除了放療以外 ，其他有效的手段較少，整體生存率較低。近年來，隨著免疫檢查點抑制劑（ICI）的問世，深刻改變了晚期非小細胞肺癌的治療格局。然而，大部分ICIs臨床試驗中，活動性腦轉(zhuǎn)移（BM）患者基本排除在外。但也有越來越多的研究者開展腦轉(zhuǎn)移患者的真實世界研究和臨床試驗，以探尋ICIs的治療效果，并初步取得了一些令人鼓舞的效果。在PD-L1高表達和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病負荷較低的特定患者中，ICIs可能會在CNS中發(fā)揮作用。

——免疫單藥治療效果——

在包括來自五個國家的數(shù)據(jù)臨床試驗的若干匯總分析中，已證實ICIs單獨用于BMs患者的安全性。這些研究表明，在1452名患者中，與無BMs的患者相比，BMs患者的嚴重神經(jīng)性AE發(fā)生率更高（6%對3%），但沒有一人達到四級水平。因此，上述結(jié)果表明：患有BMs的PD-L1陽性NSCLC患者可以從ICIs治療中獲益更多，沒有相關(guān)的嚴重安全性差異報告（Lukas等人，2017）。

ICI單藥治療試驗匯總

綜上，非小細胞肺癌BMs免疫治療單藥治療的臨床試驗詳見上表。這些數(shù)據(jù)表明，ICIs單獨用于治療伴有BMs的非小細胞肺癌患者的有效性十分有限。

——免疫聯(lián)合化療、放療、抗血管靶向——

ICI治療結(jié)合其他治療，如化療、放療和抗血管生成治療，可能對伴有BMs的非小細胞肺癌患者更具臨床優(yōu)勢。ICI聯(lián)合模式的可能機制和途徑如上圖所示。接下來，我們分別介紹不同的免疫聯(lián)合治療策略。

免疫聯(lián)合放療、化療的作用機制

近年來，在諸多實體瘤領(lǐng)域，免疫聯(lián)合放療、化療，放化療，已經(jīng)成為部分癌種的新標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在腦轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌患者中，免疫聯(lián)合試驗也迎來諸多研究進展。

已知化療主要通過誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡和破壞腫瘤免疫逃逸能力兩個方面促進腫瘤免疫治療效果。

免疫逃逸機制

因此ICI聯(lián)合化療的治療策略，在NSCLC BMs 患者的治療中可能具有一定的應(yīng)用價值，但具體方案的選擇需要進一步研究。下表展示了免疫聯(lián)合化療的臨床試驗結(jié)果。

ICI聯(lián)合化療試驗匯總

免疫聯(lián)合放療，源自于放療以后，相關(guān)腫瘤抗原的釋放，有效促進免疫增強效應(yīng)。

免疫聯(lián)合抗血管的作用機制在于，腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移取決于血管的形成，抗血管生成治療可以降低腫瘤中的氧含量，從而延緩腫瘤生長。血管的正?；欣趯熀头暖煹拿舾行?。它還可以減少BMs患者的腦水腫。此外，抗血管生成治療通過抑制內(nèi)皮細胞進行從而消除了穿過血腦所必經(jīng)的屏障（BBB）。

——免疫聯(lián)合免疫——

ICI聯(lián)合療法，如抗CTLA-4和抗PD-1的聯(lián)合療法，旨在將T細胞招募到微環(huán)境中并防止免疫剎車位點免疫減損功能的表達。CTLA-4靶點的阻斷，可以有效促進腫瘤內(nèi)T細胞浸潤數(shù)量的增加，有效提高患者的臨床反應(yīng)率（Zhou等人，2018a），納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗，已經(jīng)獲批多個實體瘤的一線適應(yīng)癥，足見PD-1和CTLA-4靶點的聯(lián)合阻斷有很好的治療效果。

CheckMate 012是一項I期多隊列研究，評估晚期非小細胞肺癌患者單獨或與其他療法聯(lián)合使用納武利尤單抗的安全性和耐受性的研究。該研究分析了12名患者，至少有一名無癥狀和未經(jīng)治療的BM。2例患者出現(xiàn)顱內(nèi)反應(yīng)（iCR:16.7%；95%CI:2.1–48.4）；中位PFS為1.6個月（95%CI:0.92-2.50），中位OS為8.0個月（1995%CI:1.38-15.50）。未報告治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)不良事件。中位生存期長于化療。

因此，聯(lián)合ICI治療也可能對NSCLC和BMs患者產(chǎn)生有利的結(jié)果（Goldman等人，2016；Hellmann等人。，2019; Reck等人，2020年）。然而，正在進行一項大樣本臨床試驗需要，IRAE需要更多關(guān)注。

下表展示的是目前正在進行的臨床研究試驗。

ICIs大分子抗體藥物，正在改變既往的固有觀念，即單克隆抗體因為血腦屏障效應(yīng)而對腦轉(zhuǎn)移的腫瘤患者治療效果有限。初步證據(jù)也支持ICIs單獨或與其他治療組合的有效性。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，ICIs在晚期非小細胞肺癌患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)長期疾病控制中發(fā)揮了相關(guān)作用。

盡管ICIs在治療BMs方面具有令人鼓舞的療效，但迫切需要其他能夠增強抗PD-1/PD-L1單一療法活性的方法，并且需要在非小細胞肺癌BM患者中進行前瞻性試驗。

此外，需要改進成像模式來區(qū)分先前照射的病變中的RN、假進展和腫瘤再生長，以確定最終將從ICIs系統(tǒng)遞送中獲得臨床益處的患者。

參考文獻

doi: 10.3389/fphar.2022.841623