神經(jīng)炎癥（Neuroinflammation）是一種發(fā)生在體內(nèi)的免疫反應(yīng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）不僅可以被心理壓力、衰老、感染、創(chuàng)傷、缺血和毒素等因素激活，而且也會(huì)受性別、年齡和基因等因素的影響。神經(jīng)炎癥的主要功能是通過(guò)保護(hù)和修復(fù)機(jī)制來(lái)維持大腦穩(wěn)態(tài)。

異常神經(jīng)炎癥激活可導(dǎo)致情緒、社會(huì)行為和認(rèn)知能力的失調(diào)。神經(jīng)炎癥與多種腦疾病有關(guān)，但不同腦疾病中免疫相關(guān)基因（Immune relative genes, IRGs）變化的程度和幅度是否也存在差異尚不清楚。

圖1 神經(jīng)炎癥

最近，美國(guó)紐約州立大學(xué)上州醫(yī)科大學(xué)精神科Chunyu Liu教授課題組在國(guó)際著名期刊《Molecular Psychiatry》發(fā)表題為：“Neuroimmune transcriptome changes in patient brains of psychiatric and neurological disorders"的研究文章。文章研究了患六種主要神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的大腦轉(zhuǎn)錄組學(xué)免疫相關(guān)特征基因，并分析了差異表達(dá)的免疫相關(guān)基因（IRGs）在六種神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者大腦中的表達(dá)及其相關(guān)的共表達(dá)模式。

圖2 論文題目：精神疾病和神經(jīng)系統(tǒng)患者腦的神經(jīng)免疫轉(zhuǎn)錄組學(xué)改變

首先，研究人員在2467個(gè)健康對(duì)照和患有六種主要腦部疾?。òň穹至寻Y（SCZ）、雙相情感障礙（BD）、自閉癥譜系障礙（ASD）、重度抑郁障礙（MDD）、阿爾茨海默?。ˋD）和帕金森?。≒D））患者的死后大腦找到了1275個(gè)免疫相關(guān)基因（IRGs），并對(duì)其表達(dá)變化進(jìn)行了研究。研究發(fā)現(xiàn)，在所有的微陣列和RNA-seq數(shù)據(jù)集中，有865個(gè)免疫相關(guān)基因（IRGs）。超過(guò)60%的免疫相關(guān)基因（IRGs）在六種疾病中至少有一種疾病的表達(dá)發(fā)生明顯改變。

為了確定免疫相關(guān)基因（IRGs）參與的特定免疫功能，研究人員在特異性免疫系統(tǒng)中檢測(cè)了差異表達(dá)免疫相關(guān)基因（dIRGs）的富集功能。6種dIRGs富集通路均為6種免疫功能障礙。先天免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)是六種功能之一。這表明即使免疫功能障礙在六種疾病中普遍存在，先天免疫基因亞群的特征模式足以區(qū)分神經(jīng)疾病和精神疾病。因此，差異表達(dá)的免疫相關(guān)基因（IRGs）在疾病間的共表達(dá)主要與先天免疫有關(guān)。

圖３免疫基因在6種疾病中的差異表達(dá)

為了研究性別對(duì)免疫失調(diào)的影響，研究人員將免疫相關(guān)基因（IRGs）按性別劃分樣本重新計(jì)算。比較免疫相關(guān)基因（IRGs）在不同疾病中男性和女性組之間的差異，研究發(fā)現(xiàn)自閉癥譜系障礙（ASD）和重度抑郁障礙（MDD）的性別差異顯著，在其他疾病中沒(méi)有明顯差異。男性自閉癥譜系障礙（ASD）的免疫相關(guān)基因（IRGs）變化幅度大于女性，而重度抑郁障礙（MDD）的情況則相反，女性的變化比男性大。

為了研究大腦中免疫相關(guān)基因（IRGs）的改變是否可以在血液中反應(yīng)出來(lái)。研究人員發(fā)現(xiàn)大部分免疫相關(guān)基因（IRGs）的變化在血液和大腦中不重疊，然而，部分IRGs在腦部和血液出現(xiàn)了一致的變化，如精神分裂癥（SCZ）中的S100A8。因此，這些基因可以作為候選的疾病外周生物標(biāo)志物。

當(dāng)兩種疾病有相似的遺傳風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，他們的免疫相關(guān)基因（IRGs）會(huì)有相似的變化嗎？研究人員發(fā)現(xiàn)相關(guān)性不大。盡管樣本量很小，但是提示遺傳因素對(duì)其有影響。這一分析囊括了所有六種疾病。

此外，性別、組織和假定的細(xì)胞類(lèi)型對(duì)不同神經(jīng)精神疾病的免疫改變的影響，進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)估。共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)揭示了神經(jīng)免疫系統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄本與神經(jīng)系統(tǒng)相互作用。

圖４　疾病特異性共表達(dá)模式

A 鑒定疾病特異性IRG的流程圖；B 疾病特異性IRG的表達(dá)模式；C 疾病特異性IRG的表達(dá)模式聚類(lèi)圖。

然而，在全基因組關(guān)聯(lián)研究中，只有少數(shù)表達(dá)變化的基因被確定為包含風(fēng)險(xiǎn)變異。在基因和網(wǎng)絡(luò)水平上的轉(zhuǎn)錄組改變可能有助于闡明免疫相關(guān)的病理生理機(jī)制和幫助我們更好地定義神經(jīng)精神和神經(jīng)障礙。

綜上所述，這項(xiàng)研究探討了六種主要神經(jīng)和精神疾病的神經(jīng)免疫系統(tǒng)功能障礙，研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)60%的IRGs在六種疾病中至少有一種疾病的表達(dá)有明顯改變，這表明免疫功能障礙廣泛存在于這些腦部疾病中。免疫相關(guān)基因（IRGs）的功能注釋強(qiáng)調(diào)了先天免疫的共同功能障礙及其區(qū)分精神疾病和神經(jīng)疾病的能力。

文章來(lái)源：

Chen Y, Dai J, Tang L, Mikhailova T, Liang Q, Li M, Zhou J, Kopp RF, Weickert C, Chen C, Liu C. Neuroimmune transcriptome changes in patient brains of psychiatric and neurological disorders. Mol Psychiatry. 2022 Nov 24. doi: 10.1038/s41380-022-01854-7. Epub ahead of print. PMID: 36424395.

作者: Dr.HU (Brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì))

校審: 神經(jīng)小子 (Brainnews編輯部)