——摘 要——

自2007年批準索拉非尼用于治療不可切除肝細胞癌（2009年在日本）以來，又先后批準了五種藥物：侖伐替尼（2018）、阿替利珠單抗加貝伐珠單抗（2020）用于一線治療，瑞戈非尼（2017）、卡博替尼（201）和雷莫西尤單抗（2019）用于二線治療。度伐利尤單抗（抗PD-L1單抗）和 Tremelimumab（抗CTLA-4單抗）的HIMALAYA研究，在延長患者總體生存率方面優(yōu)于索拉非尼，繼而獲得陽性結(jié)果，這一組合預計將于2022年底獲得批準。

表1. HCC系統(tǒng)性治療的III期試驗

雖然有以上的研究獲得了成功，但在高度異質(zhì)性的HCC，有多項III期臨床試驗都失敗了。表1中紅色字體標注的是獲得陽性結(jié)果的試驗；藍色表示的是正在進行的試驗；黑色表示的是失敗的試驗。而我們現(xiàn)在已經(jīng)知道COSMIC-312（阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼）和LEAP002（帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼）兩項研究先后失?。ㄔ斍橐姡篘EJM丨卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗沖擊晚期HCC一線，OS落敗索拉菲尼；“可樂”組合再遭重創(chuàng)，LEAP-002肝癌研究失利）。足見HCC領(lǐng)域藥物研發(fā)的失敗率之高。

圖1.?HCC的序貫治療方案

目前，最大的挑戰(zhàn)是確定“這些藥物的給藥順序和給藥患者”（圖2）。肝細胞癌可能的序貫系統(tǒng)治療：阿替利珠單抗+貝伐珠單抗和度伐利尤單抗+tremelimumab將是一線系統(tǒng)治療的兩種可選方案，但由于tremelimumab還未獲得批準上市，主要還是阿替利珠單抗+貝伐珠單抗。當確定好一線治療方案以后，另一種一線治療方案就被視為二線方案，進行患者耐藥以后的序貫治療，采用這種方式，能夠?qū)崿F(xiàn)抗PD-L1+抗CTLA-4+抗VEGF的三重聯(lián)合方案的治療。此外，目前免疫治療的臨床試驗不僅針對晚期，而且針對早期和中期，HCC藥物治療的未來發(fā)展也備受關(guān)注。

——系統(tǒng)治療在中期肝癌中的作用——

目前，HCC的治療，變化最大的是中期HCC的治療策略。根據(jù)AASLD和EASL指南，中期肝癌細胞的定義未多發(fā)性肝細胞癌，唯一推薦的治療方法是TACE。在2017年版《日本肝病學會肝細胞癌臨床實踐指南》中，4個及以上多個HCCs或大于3 cm的大型HCCs的腫瘤患者的建議治療：切除、肝動脈灌注化療，以及除了TACE之外的分子靶向治療。特別是，“TACE抵抗”的概念最初于2011年在日本提出，隨后于2014年更新。從那時起，TACE抵抗的概念在世界其他國家迅速實施。

TACE抵抗的概念

• 即使更換了化療藥物或重新評估供血動脈，連續(xù)2次及以上TACE治療后1~3個月行CT/MRI檢查顯示肝內(nèi)靶病灶與上一次TACE術(shù)前相比仍有50%以上殘存活性或出現(xiàn)新病灶；

• 出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移或血管侵犯；

• 術(shù)后腫瘤指標持續(xù)升高（即使有短暫下降）。

此概念提出的初衷是為了在發(fā)揮TACE治療優(yōu)勢的同時，盡可能減少因反復或無效TACE造成的肝功能損傷、機體免疫力下降等并發(fā)癥，從而提高患者療效，改善患者預后。

表2.?TACE失敗/抵抗和TACE不適用性的定義

兩個回顧性臨床研究表明，“TACE無效后立即改用索拉非尼的患者”比“在無效后繼續(xù)重復TACE的患者”存活時間更長。OPTIMIS研究是一項全球非干預前瞻性研究，旨在驗證回顧性臨床研究的結(jié)果，該研究清楚地表明，在TACE無效時切換到分子靶向治療在延長生存期方面更有效。因此，這種“TACE抵抗”概念和早期切換到分子靶向治療已經(jīng)成為全球共識。

但TACTICS 研究結(jié)果提示，腫瘤肝內(nèi)轉(zhuǎn)移/多中心起源是肝癌生物學特性，TACE聯(lián)合靶向藥物治療后即使肝內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶，仍可繼續(xù)TACE治療。此外，TACE 治療本身存在較高的異質(zhì)性，因此該“抵抗”概念存在一定局限性。

TACE不適用的概念

近期，“TACE不適用性”的概念已經(jīng)在亞洲提出。該概念涉及以下三個條件：

• 易受TACE抵抗影響的狀態(tài)；

• ?肝功能在接受TACE后容易惡化為Child-Pugh B級的情況；

• 對TACE的抵抗情況（表2）；

  
  

表3. 早期和中期HCC的II/III期臨床試驗

抗血管靶向—TACE序貫療法

TACE前給予具有VEGF抑制活性的分子靶向藥物可使腫瘤血管正常化，并增加微血管密度、腫瘤間質(zhì)壓力和血管通透性，從而通過改善藥物遞送增強TACE的療效。這是將TACE與VEGF抑制劑的分子靶向藥物結(jié)合的基本原理。事實上，與單純TACE相比，LEN-TACE序貫療法延長了超出up-to-seven標準的患者的預后。這種LEN-TACE序貫療法正逐漸成為TACE不適用患者的常用方法。侖伐替尼對TACE耐藥的患者也有效，如融合性多結(jié)節(jié)型HCC和低分化HCC；當在TACE之前引入侖伐替尼，TACE對這些人群更有利。對于TACE不合適的患者，在TACE前進行預先全身治療可能是一種治療選擇，以實現(xiàn)完全反應（病理CR），同時能夠有效保留肝功能。

圖2. 中期肝癌的序貫治療策略

《中間期HCC治療策略的共識聲明和建議》由APPLE 專家小組和日本肝病學會專家小組發(fā)布。一個超出up-to-seven標準的患者容易轉(zhuǎn)化為TACE抵抗或Child-Pugh B級。在這種情況下，預計侖伐替尼會

• 誘導腫瘤壞死并實現(xiàn)分期下降；

• 通過抑制TACE引起的缺氧誘導產(chǎn)生的VEGF的釋放來抑制腫瘤復發(fā)；

• 在TACE前給藥時，使腫瘤血管正?；栽鰪奣ACE的效果

  
  

ABC轉(zhuǎn)換療法

atezo+bev聯(lián)合療法，基于IMbrave150研究的陽性結(jié)果，于2020年被批準用于晚期HCC一線，在RECIST 1.1下，中期披露的ORR為44%，表明響應率極高。在總共3個機構(gòu)的102名接受atezo+bev治療的患者中，74名已隨訪超過12周。在74名接受一線atezo+bev治療的Child-Pugh a級患者中，24名（32.4%）實現(xiàn)了治療性轉(zhuǎn)化治療，如切除、消融或治療性TACE（ATEZ0/bev，然后是治療性轉(zhuǎn)化：ABC轉(zhuǎn)化）。結(jié)果，達到了32.4%的極高治愈率。在4例PET陽性中期HCC患者中，所有4例患者都有治愈轉(zhuǎn)化（切除2例、消融1例、TACE加消融1例），并達到無癌和無藥物狀態(tài)（100%）。這一發(fā)現(xiàn)表明，與分子靶向藥物不同，atezo+bev顯著降低了應答者的腫瘤大小，即使在PET陽性的HCC患者中也具有很強的縮瘤效應。

圖3.?中期肝癌的治療策略

正在進行的關(guān)于抗PD-1/PD-L1抗體單獨或與抗VEGF/TKIs或抗CTLA-4抗體組合的療效的III期臨床試驗不僅在晚期患者中進行。

圖4. 正在進行的HCC III期試驗

PD-1/CTLA-4雙抗聯(lián)合TACE

而隨著雙免疫阻斷療法（O+Y、D+T）先后獲批晚期HCC二線和晚期HCC一線適應癥，PD-1/L1+CTLA-4的多靶點已經(jīng)在HCC領(lǐng)域的效果得到了驗證。但也受到限制，首先是D+T的tremi未上市，O+Y只批準了晚期HCC二線適應癥，且毒副反應限制了其應用。

圖5.?卡度尼利單抗的關(guān)鍵性研究

鑒于卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗）已經(jīng)在晚期HCC一線取得初步有效性數(shù)據(jù)。2021年ASCO大會上報告了初步數(shù)據(jù)：卡度尼利單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療晚期HCC患者的ORR達到44.4%，DCR達到77.8%。目前，也開展了”一項評估AK104聯(lián)合侖伐替尼和經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）用于治療不可切除、非轉(zhuǎn)移性肝細胞癌的有效性和安全性的單臂、開放、多中心II期臨床研究”，登記號為CTR2020702。

——總 結(jié)——

從2007年第一款有效的索拉非尼靶向藥物在HCC領(lǐng)域獲得適應癥批準以外，免疫治療已經(jīng)改寫了晚期HCC一線和二線的治療標準。目前，免疫也開始嘗試聯(lián)合TACE進行中期HCC患者的探索研究。尚未有研究結(jié)果公布，進度最快的應該是可樂組合的Leap012研究，因為“可樂”組合再遭重創(chuàng)，LEAP-002肝癌研究失利一文提到的，在晚期HCC一線，可樂組合已經(jīng)失利，在肝癌領(lǐng)域，僅存帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼加TACE的試驗，期望結(jié)果的早日公布。

參考文獻

1. https://doi.org/10.1007/s10147-022-02166-0

2. Liver Cancer 10(3):181–223

3.?Keam S.J. Drugs. 2022. https://doi.org/10.1007/s40265-022-01761-9