成人肝臟惡性腫瘤，包括肝內(nèi)膽管癌和肝細胞癌，是全球癌癥的第二大死亡原因，目前尚無治愈方法。

2023年3月13日，由波士頓國立衛(wèi)生研究院和馬薩諸塞州總醫(yī)院的聯(lián)合研究團隊發(fā)現(xiàn)了一種潛在的肝癌治療新方法，可能有望開發(fā)出一類新型抗癌藥物，相關(guān)研究已發(fā)表于Nature Cancer。

在一系列細胞和小鼠實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，肝癌細胞中產(chǎn)生的一種酶可以將一組化合物轉(zhuǎn)化為抗癌藥物，殺死細胞并減少動物的疾病。

研究人員認為，這種酶可能成為開發(fā)針對肝癌以及其他癌癥和疾病的新藥的潛在靶標。

這一發(fā)現(xiàn)源于馬薩諸塞州總醫(yī)院和NCATS研究人員之間的合作。他們最初研究的是膽管癌，其特征是IDH1酶突變。Bardeesy的團隊希望找到可能對IDH1突變有效的化合物和藥物。通過與NCATS的合作，Hall和其他NCATS科學(xué)家迅速測試了以IDH1作為靶標的數(shù)千種批準的藥物和實驗性癌癥藥物在殺死膽管癌細胞方面的有效性。

他們發(fā)現(xiàn)了幾種分子，包括一種名為YC-1的分子，可以殺死癌細胞。然而，當他們觀察YC-1是如何工作的時，他們發(fā)現(xiàn)該化合物并不影響IDH1突變。

馬薩諸塞州的研究人員表明，肝癌細胞產(chǎn)生了一種酶SULT1A1。該酶激活了YC-1化合物，使其對癌細胞培養(yǎng)物和肝癌小鼠模型中的腫瘤細胞有毒。在用YC-1治療的動物模型中，肝腫瘤要么生長減少，要么縮小。相反，研究人員發(fā)現(xiàn)，在癌細胞缺乏YC-1的動物中，用YC-1治療的腫瘤沒有變化。

研究人員檢查了化合物和藥物庫中的其他藥物篩選結(jié)果數(shù)據(jù)庫，以將藥物活性與SULT1A1活性相匹配。他們還查看了美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute）的大型抗癌化合物數(shù)據(jù)庫，以尋找測試其與酶活性的其他可能性。研究人員認為，這些發(fā)現(xiàn)對開發(fā)新的抗癌藥物具有更廣泛的意義。

研究人員將YC-1和類似分子視為開發(fā)化合物的原型，這些化合物可能對細胞上的重要蛋白質(zhì)有效。修改這些分子的不同部分可以使它們對這種蛋白質(zhì)更具特異性。也就是說， “SULT1A1激活分子工具包”的創(chuàng)建可能會影響許多不同的靶標。

這樣的工具包由數(shù)百個已知分子組成。從理論上講，該工具包涵蓋了許多類型的酶，稱為磺基轉(zhuǎn)移酶，它們在體內(nèi)的不同組織中具有活性。例如，除了SULT1A1，人磺基轉(zhuǎn)移酶SULT4A1在大腦中也很活躍。它可以激活工具包中分子的子集。這可能有助于開發(fā)針對腦癌的藥物。

這項究結(jié)果表明，可能還有其他依賴SULT1A1的化合物具有不同的靶標范圍。在細胞上鑒定這些化合物和靶標可能對開發(fā)其他類型的小分子和藥物具有潛在的影響，而不僅限于這些癌癥。這可能成為某些疾病的新方法。

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原文鏈接：

SULT1A1-dependent sulfonation of alkylators is a lineage-dependent vulnerability of liver cancers | Nature Cancer