研究背景

纖維素作為地球上最豐富的生物聚合物，具有生物降解性、可再生性、強(qiáng)的力學(xué)性能、可調(diào)的長(zhǎng)徑比和低密度等特點(diǎn)，為其在各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用提供了巨大的可能性。由于纖維素表面有大量的活性基(如羥基)，因此可以很容易地與各種官能團(tuán)(如醛、羧酸和胺)進(jìn)行官能化，從而產(chǎn)生不同的性質(zhì)。近年來(lái)在抗菌生物材料的發(fā)展中受到了廣泛的關(guān)注。

A Review on Surface?Functionalized Cellulosic Nanostructures as Biocompatible Antibacterial MaterialsMandana Tavakolian, SeidMahdi Jafari*, Theo G. M. van de Ven*Nano-Micro Lett.(2020)12:73https://doi.org/10.1007/s40820-020-0408-4

本文亮點(diǎn)

1著重介紹了纖維素合成納米結(jié)構(gòu)纖維素最常用的化學(xué)處理方法。

2討論了纖維素的各種表面改性方法，以開(kāi)發(fā)非浸出、耐久的抗菌材料。

3討論了非浸出表面改性纖維素材料的生物相容性、抗菌性能及其目前面臨的挑戰(zhàn)。

內(nèi)容簡(jiǎn)介

本綜述總結(jié)了纖維素納米結(jié)構(gòu)及其衍生物的各種表面改性技術(shù)，以及它們的抗菌性和生物相容性，重點(diǎn)綜述了在以上研究的基礎(chǔ)上通過(guò)表面改性開(kāi)發(fā)出非浸出和持久的抗菌材料。盡管表面改性的纖維素抗菌材料具有很高的抗菌效果，但對(duì)其作用機(jī)理、性能與抗菌效果的關(guān)系以及在體內(nèi)的研究還需要更深入的了解。

圖文導(dǎo)讀

I 纖維素及其納米結(jié)構(gòu)

纖維素是地球上最豐富的可再生生物聚合物，它由線性葡萄糖環(huán)組成，由β(1→4)糖苷鍵連接，每個(gè)環(huán)含有三個(gè)活性羥基。纖維素的來(lái)源多種多樣，包括綠色植物細(xì)胞壁、一些藻類(lèi)和某些細(xì)菌。纖維素鏈?zhǔn)怯扇舾善咸烟欠肿咏M裝而成，通過(guò)范德華力和氫鍵結(jié)合在一起形成三維網(wǎng)絡(luò)，稱為微纖化纖維素(MFC)。MFC可以通過(guò)機(jī)械處理或者化學(xué)處理裂解成為纖維素納米結(jié)構(gòu)。化學(xué)處理過(guò)程包括用表面電荷對(duì)纖維素纖維進(jìn)行功能化，從而在纖維之間產(chǎn)生斥力，最終導(dǎo)致纖維以纖維素納米纖維(CNF)或納米纖維素(NCC)的形式解體，后者也稱為纖維素納米晶(CNC)。根據(jù)纖維素的來(lái)源和制備條件，CNCs可分為四類(lèi)：CNC、CNF、細(xì)菌納米纖維素(BNCC)和毛狀納米纖維素(HNC)。

圖1. 從宏觀到分子水平的纖維素結(jié)構(gòu)示意圖。

II 纖維素的化學(xué)表面改性

纖維素纖維表面含有大量的羥基，為其改性提供了一個(gè)平臺(tái)，使其可修飾不同的官能團(tuán)，從而獲得不同的性能?？捎糜诶w維素功能化的一些最常見(jiàn)的官能團(tuán)有硫酸鹽、羧基、醛、磷酸鹽、氨基和巰基。表面改性可用于實(shí)現(xiàn)以下幾個(gè)目標(biāo)：(i)將纖維素分解成其納米結(jié)構(gòu)以產(chǎn)生CNCs或CNFs，(ii)調(diào)整纖維素的表面電荷密度用于與其他分子靜電相互作用，(iii)通過(guò)官能團(tuán)對(duì)其進(jìn)行功能化，使其能與其他化合物共價(jià)接枝，以及(iv)開(kāi)發(fā)具有某些特性的纖維素衍生物，例如固有抗菌活性。

常見(jiàn)的纖維素表面化學(xué)改性包括：1)醛改性纖維素衍生物；2)羧基改性纖維素衍生物；3)胺改性纖維素衍生物；4)硫酸鹽改性纖維素衍生物。

圖2. (a)纖維素纖維的化學(xué)改性以開(kāi)發(fā)各種材料，包括：(b)毛狀納米纖維素抗菌載體的研究，(c)透明薄膜；(d)手性向列相薄膜；(e)水凝膠；(f)氣凝膠；(g)半月板植入物。

圖3. 纖維素與高碘酸鈉反應(yīng)制備雙醛纖維素(DAC)的示意圖。

III 表面功能化纖維素納米結(jié)構(gòu)

近年來(lái)，對(duì)纖維素進(jìn)行化學(xué)改性以獲得具有非浸出性和長(zhǎng)時(shí)間生物殺滅活性的抗菌材料受到了廣泛關(guān)注。3.1 纖維素納米結(jié)構(gòu)的陽(yáng)離子化陽(yáng)離子纖維素化合物具有內(nèi)在的抗菌性能。革蘭氏陽(yáng)性(G+)和革蘭氏陰性(G-)細(xì)菌的細(xì)胞壁都帶有凈負(fù)電荷。因此，開(kāi)發(fā)能為細(xì)菌細(xì)胞提供吸附能力和高結(jié)合親和力的材料是可取的。陽(yáng)離子CNCs或CNFs可能與細(xì)菌細(xì)胞膜發(fā)生相互作用，破壞細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致胞質(zhì)滲漏，最終導(dǎo)致細(xì)胞溶解。接下來(lái)討論不同的改性，從而形成具有抗菌活性的陽(yáng)離子纖維素衍生物。3.1.1 季銨化合物(QACs)季銨化合物自20世紀(jì)初就被用作抗菌劑，其結(jié)構(gòu)多樣，制備簡(jiǎn)單，對(duì)浮游微生物和生物膜中的微生物都有廣譜的抗菌活性，穩(wěn)定性高，良好的細(xì)胞膜滲透性能使其成為開(kāi)發(fā)接觸活性表面的理想材料。QACs的作用機(jī)理是通過(guò)與細(xì)菌細(xì)胞膜上帶負(fù)電荷的磷脂發(fā)生靜電作用。QACs與Ca2+和Mg2+在細(xì)菌胞膜上的離子交換破壞了細(xì)菌胞間基質(zhì)的穩(wěn)定性。隨后，QACs利用其長(zhǎng)的親脂烷基鏈通過(guò)細(xì)菌細(xì)胞壁擴(kuò)散，與細(xì)菌膜結(jié)合，破壞細(xì)胞質(zhì)膜的通透性，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。QACs的抗菌活性主要取決于其分子結(jié)構(gòu)和烷基鏈的長(zhǎng)度。具有抗菌活性的QACs，至少含有一個(gè)C4-C18鏈。除烷基長(zhǎng)度外，分子量對(duì)QACs的殺菌活性也有鐘形效應(yīng)，不同化合物的最佳值不同?？梢酝ㄟ^(guò)以下修飾方法來(lái)提高QACs的抗菌活性：1)用2,3-環(huán)氧丙基三甲基氯化銨(EPTMAC)對(duì)微纖絲纖維素(MFC)進(jìn)行預(yù)處理，在EPTMAC環(huán)氧基上加入堿活化的纖維素羥基，使不同DS值的纖維素發(fā)生陽(yáng)離子化反應(yīng)；2)用季銨基陽(yáng)離子聚合物代替單體陽(yáng)離子來(lái)修飾QACs以提高其抗菌活性；3)采用雙功能QAC將QAC直接共價(jià)鍵合到纖維素上，無(wú)需任何連接劑，使整個(gè)過(guò)程更加經(jīng)濟(jì)。3.1.2 氨基烷基/氨基硅烷APMS((3-氨基丙基)三甲氧基硅烷)是研究最多的氨基烷基(又稱氨基硅烷)接枝纖維素衍生物，應(yīng)用范圍廣泛。APMS用于纖維素衍生物表面接枝氨基烷基。

圖4. 在水中將(3-氨基丙基)三甲氧基硅烷接枝到纖維素納米纖維上的示意圖。

圖5. CNF膜表面氨基硅烷接枝示意圖。

3.1.3 季銨化鹵胺化合物

自20世紀(jì)80年代以來(lái)，鹵胺化合物被廣泛用作生物殺滅劑。它們被接枝到不同的材料(包括纖維素、殼聚糖、尼龍和聚氨酯)上，以形成抗菌表面。鹵胺化合物的作用機(jī)制是通過(guò)氧化鹵素(即Cl-或Br-)與蛋白質(zhì)的硫醇或氨基直接接觸，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞失活或抑制其生長(zhǎng)。纖維素的主鏈上含有豐富的羥基，易于與鹵胺化合物接枝，是鹵胺化合物功能化的理想選擇。將含有環(huán)氧基和有機(jī)硅氧烷等反應(yīng)性基團(tuán)的鹵胺化合物前體接枝到纖維素上，制備了耐久性抗菌化合物。季銨化的鹵胺化合物不僅提高了鹵胺化合物的水溶性，而且季銨鹽與鹵胺化合物的協(xié)同作用，使其的抗菌活性顯著提高。

3.2 醛改性纖維素納米結(jié)構(gòu)

氧化再生纖維素(ORC)具有廣泛的抗菌活性，已廣泛應(yīng)用于醫(yī)院傷口敷料中。ORCs的作用機(jī)制是通過(guò)誘導(dǎo)酸性環(huán)境。2,3-二醛納米纖維纖維素(DANFC)由于雙醛基團(tuán)的存在，被認(rèn)為與ORC具有相同的作用機(jī)理。

圖6. 用于傷口愈合應(yīng)用的DANFC產(chǎn)品的示意圖。

圖7. DANFC抗菌機(jī)理。

3.3 羧基改性纖維素納米結(jié)構(gòu)

羧基改性CNCs不是有效的抗菌劑，但可以作為抗菌劑或藥物的載體。除了尺寸大小和疏水性外，表面電荷是影響納米載體性能的最重要參數(shù)之一，尤其影響其細(xì)胞吸收，是生物相容性的一個(gè)指標(biāo)。此外，電荷含量與膠體穩(wěn)定性有關(guān)，因?yàn)榧{米粒子在鹽存在下容易聚集。納米粒子在血液或血漿中的聚集會(huì)大大降低其在體內(nèi)的細(xì)胞攝取。傳統(tǒng)的CNC可以通過(guò)酸水解合成，其電荷含量低，并且在進(jìn)入血液等復(fù)雜液體時(shí)具有很高的聚集傾向。因此，在不影響CNCs的生物相容性和細(xì)胞吸收的前提下，開(kāi)發(fā)具有可調(diào)表面電荷的CNCs是重要的解決方法之一。研究表明，經(jīng)羧基修飾后的纖維素材料(帶負(fù)電荷的毛狀納米纖維素(ENCC)、CNF)的生物相容性較好。他們具有較好的穩(wěn)定性以及細(xì)胞攝取能力。

3.4 噬菌體修飾纖維素納米結(jié)構(gòu)

噬菌體是一種病毒形式，可以注入其DNA或RNA并在細(xì)菌內(nèi)復(fù)制。由于噬菌體的高效性和對(duì)有害細(xì)菌的特異性，有望取代傳統(tǒng)的合成抗生素的方法。噬菌體頭部通常帶負(fù)電，因此可以通過(guò)靜電作用與帶正電的粒子結(jié)合。此外，噬菌體上的活性基團(tuán)，如氨基和羧酸基團(tuán)，允許通過(guò)共價(jià)連接進(jìn)行功能化，從而產(chǎn)生更持久的連接。T4噬菌體對(duì)G-菌和G+菌均有效。研究發(fā)現(xiàn)，T4噬菌體經(jīng)表面修飾的CNC固定化后，其酶(水解)活性和抗菌活性都得到了很大程度的保持。

圖8. (a)HeLa細(xì)胞內(nèi)化的ENCC。細(xì)胞被Eth-1和Alexa Fluor 633(均為紅色)染色，ENCC與熒光素(綠點(diǎn))結(jié)合；(b)Hela細(xì)胞生長(zhǎng)成HC和LC膜Ki67(紅色)和細(xì)胞骨架標(biāo)記actin(綠色)表達(dá)的典型共聚焦圖像。

作者簡(jiǎn)介

▍主要研究領(lǐng)域

材料化學(xué)-合成/催化-膠體和界面科學(xué)基礎(chǔ)及其與造紙化學(xué)的關(guān)系。目前正致力于建立一個(gè)生物活性紙的研究網(wǎng)絡(luò)，研究紙-病原相互作用。▍Email: theo.vandeven@mcgill.ca

撰稿：《納微快報(bào)》編輯部

編輯：《納微快報(bào)》編輯部

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