寫在前面：在胸腺內(nèi)發(fā)育成熟，成熟后定居于外周免疫器官的胸腺依賴區(qū)。T細(xì)胞不僅僅介導(dǎo)適應(yīng)性細(xì)胞免疫應(yīng)答，在TD-Ag的體液免疫應(yīng)答中也起著重要輔助作用。綜上T細(xì)胞在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中占核心地位。

1、 T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育與分化

1） T細(xì)胞的發(fā)育

根據(jù)CD4和CD8的表達(dá)，可將T細(xì)胞分為雙陰性細(xì)胞DN、雙陽性細(xì)胞DP和單陽性細(xì)胞SP三個階段。亦可分為祖T細(xì)胞等。

雙陰細(xì)胞階段：前T細(xì)胞前的T細(xì)胞均為DN細(xì)胞。祖T細(xì)胞開始重排TCR。根據(jù)TCR的組成，可將T細(xì)胞分為表達(dá)αβTCR的T細(xì)胞即αβT（絕大多數(shù)）和表達(dá)γδTCR的T細(xì)胞即γδT。

雙陽細(xì)胞階段：未成熟T細(xì)胞表達(dá)TCR，其經(jīng)陽性選擇進(jìn)一步分化為SP。

單陽細(xì)胞階段：SP細(xì)胞經(jīng)陰性選擇稱為成熟T細(xì)胞。

2） TCR的重排以獲得多樣性表達(dá)

V-D-J

TCR多樣性遠(yuǎn)比BCR多

3） 陽性選擇

指在胸腺皮質(zhì)內(nèi)，未成熟DP細(xì)胞表達(dá)的隨機(jī)多樣特異性的TCR與胸腺上皮細(xì)胞表面的自身抗原肽-自身MHCⅠ/Ⅱ類分子復(fù)合物相互作用，能以適當(dāng)親和力結(jié)合的DP成活并獲得MHC限制性。不能結(jié)合或結(jié)合親和力過高的DP細(xì)胞發(fā)生凋亡（95%以上）。在此過程中，DP分化為SP：與Ⅰ類分子結(jié)合的DP細(xì)胞CD8表達(dá)水平升高，CD4水平下降至丟失；而與Ⅱ類分子結(jié)合的DP細(xì)胞CD4表達(dá)水平升高，CD8水平下降至丟失。

意義：獲得MHC限制性；DP分化為SP。

4） 陰性選擇

指經(jīng)過陽性選擇的SP細(xì)胞在髓質(zhì)區(qū)，與DC、巨噬細(xì)胞表面的自身抗原肽-MHCⅠ/Ⅱ類分子復(fù)合物相互作用，高親和力結(jié)合的SP細(xì)胞即自身反應(yīng)性T細(xì)胞凋亡，少部分分化為Treg。不能結(jié)合的SP存活稱為成熟T細(xì)胞。

意義：清除自身免疫T細(xì)胞，保留多樣的抗原反應(yīng)T細(xì)胞，以維持T細(xì)胞的中樞免疫耐受。

2、 T細(xì)胞表面分子及其作用（重點(diǎn)）

1） TCR-CD3復(fù)合物

① TCR不能直接識別抗原表位，只能特異性識別APC或靶細(xì)胞表面提呈的抗原肽-MHC分子復(fù)合物即pMHC。故TCR識別pMHC具有雙重特異性，即既要識別抗原肽，又要識別自身MHC分子的多態(tài)性部分——MHC限制性

TCRV區(qū)是識別pMHC的功能區(qū)。由于其胞質(zhì)區(qū)短，故需要借助CD3將抗原刺激信號傳入胞內(nèi)。

② CD3? 5種6條肽鏈。每條肽鏈胞質(zhì)都有免疫受體酪氨酸激活基序。

功能：傳導(dǎo)TCR識別抗原的產(chǎn)生的抗原刺激信號。

2） 共受體CD4和CD8?

成熟T細(xì)胞為SP。CD4和CD8的主要功能是輔助TCR識別抗原和參與T細(xì)胞活化信號的傳導(dǎo)。CD4與MHCⅡ類分子結(jié)合；CD8與MHCⅠ類分子結(jié)合。

CD4亦是HIV的受體。

3） 共刺激分子

指T/B細(xì)胞完全活化時提供共刺激信號的細(xì)胞表面分子及其配體。

初始T細(xì)胞的完全活化需要兩種信號，一是TCR結(jié)合抗原肽-MHC分子產(chǎn)生的抗原刺激信號，二即為由APC和T細(xì)胞表面的共刺激分子介導(dǎo)產(chǎn)生的共刺激信號。缺乏共刺激信號會導(dǎo)致T細(xì)胞失能。

首先注意T細(xì)胞表面重要的共抑制分子CTLA-1和PD-1。

? CTLA-1 表達(dá)于初步活化的T細(xì)胞，配體為CD80/86即B7，與CD28相同，但是CTLA-1與配體的結(jié)合力顯著強(qiáng)于CD28。然而，往往是T細(xì)胞活化并發(fā)揮作用后才表達(dá)CTLA-1，以下調(diào)或終止T細(xì)胞活化。胞質(zhì)區(qū)含有免疫受體酪氨酸抑制基序ITIM。

? PD-1 配體為PD-L1/2?？梢种芓細(xì)胞增殖及IL-2和IFN-γ的產(chǎn)生，并抑制B細(xì)胞增殖分化和抗體分泌。參與外周免疫耐受的形成。

接著是重要的共刺激分子。

? CD28 同源二聚體。配體與CTLA-1相同即CD80/86，后者表達(dá)于專職性APC。CD28產(chǎn)生的共刺激信號在T細(xì)胞活化中有很大作用：防止T細(xì)胞凋亡及刺激T細(xì)胞分泌IL-2以促進(jìn)T細(xì)胞增殖分化。

? CD40L 主要表達(dá)于初步活化的Th0，而CD40則組成性表達(dá)于APC如B細(xì)胞。這種結(jié)合是雙向性的，一方面促進(jìn)APC活化，另一方面促進(jìn)T細(xì)胞活化。

? CD2即LFA-2，配體為LFA-3。介導(dǎo)T細(xì)胞與APC的黏附；提供T細(xì)胞活化信號。

? ICOS表達(dá)于活化T細(xì)胞，配體為ICOSL。在CD28后起作用，調(diào)節(jié)活化細(xì)胞多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)細(xì)胞增殖。

還有黏附分子介導(dǎo)T細(xì)胞和APC或靶細(xì)胞間的黏附。如LFA-1（T細(xì)胞）和ICAM-1（APC或T細(xì)胞）。

?

4） 絲裂原受體和Fc受體、補(bǔ)體受體

3、 T細(xì)胞的分類及功能（核心）

1） 根據(jù)TCR類型分類

? αβT細(xì)胞即占95%以上的T細(xì)胞

? γδT細(xì)胞 CD4-CD8-

主要分布于皮膚黏膜，屬于固有免疫細(xì)胞，抗原受體無多樣性，識別亦無MHC限制性。主要識別CD1提呈的糖脂、糖蛋白、分枝桿菌的磷酸糖、熱休克蛋白等。

具有抗感染和抗腫瘤作用；分泌IL-2/3/4/5/6，GM-CSF，TNFα和IFN-γ發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。

2） 根據(jù)CD分子分亞群

? CD4+T細(xì)胞

識別13~17個氨基酸殘基組成的抗原肽，結(jié)合MHCⅡ類分子，活化后分化為Th細(xì)胞。

? CD8+T細(xì)胞

識別8~10個氨基酸殘基組成的抗原肽，結(jié)合MHCⅠ類分子，活化后分化為CTL，具有細(xì)胞毒性，可特異性殺傷靶細(xì)胞。

3） 根據(jù)功能特性分亞群

? 輔助T細(xì)胞即CD4+T細(xì)胞

未受抗原刺激的初始CD4+T細(xì)胞為Th0。IFN-γ和IL-12誘導(dǎo)Th0向Th1分化，其中IL-12主要由APC產(chǎn)生。IL-4誘導(dǎo)Th0向Th2分化，其中IL-4主要由NKT細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生。TGF-β和IL-6誘導(dǎo)Th0向Th17分化。

? Th1分泌IFN-γ、IL-2、TNF-α。正反饋促進(jìn)T細(xì)胞增殖，抑制Th2細(xì)胞作用。其中IFN-γ可活化巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其殺傷已吞噬的病原體的能力；促進(jìn)IgG形成，后者結(jié)合FcγRⅠ發(fā)揮調(diào)理吞噬作用；增強(qiáng)NK細(xì)胞非特異性殺傷作用。IL-2和IFN-γ協(xié)同刺激CTL增殖分化。TNF-α可直接誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡，還能促進(jìn)炎癥反應(yīng)。Th1還是遲發(fā)型超敏反應(yīng)的效應(yīng)T細(xì)胞。

? Th2分泌IL-4/5/13。促進(jìn)Th2細(xì)胞增殖，進(jìn)而輔助B細(xì)胞分化，發(fā)揮體液免疫作用，同時抑制Th1細(xì)胞增殖。IL-4促使IgE產(chǎn)生介導(dǎo)速發(fā)型超敏反應(yīng)；IL-5活化嗜酸性粒細(xì)胞，抗寄生蟲。分泌IL-4/13，產(chǎn)生替代吞噬

? Th17參與固有免疫，與自身免疫病有關(guān)。

? Tfh即濾泡輔助T細(xì)胞，存在于外周免疫器官的淋巴濾泡內(nèi)。產(chǎn)生IL-21在B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞、產(chǎn)生抗體和Ig類別轉(zhuǎn)換中發(fā)揮巨大作用。

這些T細(xì)胞在一定條件下可以相互轉(zhuǎn)變。

? 細(xì)胞毒性T細(xì)胞即CD8+

同樣具有細(xì)胞毒作用的γδT和NKT不屬于CTL。

結(jié)合內(nèi)源性抗原肽-MHCⅠ類分子復(fù)合物，進(jìn)而殺傷被病菌感染的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞。

殺傷機(jī)制：①分泌穿孔素、顆粒酶直接殺傷T細(xì)胞。②表達(dá)FasL結(jié)合靶細(xì)胞胞膜上的Fas，誘導(dǎo)靶細(xì)胞死亡。CTL在殺傷靶細(xì)胞過程中，自身不受損傷，且能連續(xù)殺傷多個靶細(xì)胞。

? 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg細(xì)胞 介導(dǎo)負(fù)調(diào)控免疫應(yīng)答。直接接觸抑制靶細(xì)胞活化；分泌TGF-β和IL-10間接抑制免疫應(yīng)答。