2013年，Carlos López-Otín等人在《細胞（Cell）》上發(fā)表名為《衰老標志物（The Hallmarks of Aging）》的綜述，描述了生物界不同物種衰老的9大共同特征，除了干細胞耗竭、端粒磨損、細胞老化、胰島素樣生長因子/mTOR/AMPK/sirtuins信號鈍化這些已經在被廣大抗衰志士“干預著”的機制外，他們還拋出了“線粒體功能障礙”這一衰老特征。

線粒體通常被比作“細胞發(fā)動機”，是因為任何食物都可進入細胞線粒體，在有氧條件下發(fā)生三羧酸（TCA）循環(huán)反應、氧化磷酸化反應（OXPHOS），最終被徹底分解為二氧化碳、水和通用生物能源分子三磷酸腺苷（ATP）。該過程也因為氧氣的參與，而被稱作細胞的“氧化呼吸”。

顧名思義，線粒體功能障礙就是這些營養(yǎng)分解代謝步驟出現故障，導致ATP生成不足、中間代謝物水平異常的情況。

在《衰老標志物》出世前，改善線粒體功能常是臨床線粒體肌病如MELAS、MERRF、KSS、CPEO綜合征的治療方向；此論文一出，迅速一統江湖，線粒體領域科學家的思路也很靈活：“肌病難治，退而求抗衰那還不‘灑灑水而已’？”——漸漸地，“讓線粒體工作狀態(tài)更接近年輕態(tài)”成為了抗衰研究的主流方向，抗衰物質NAD+前體、α-酮戊二酸（α-KG）、α-硫辛酸甚至“老白菜幫子”Q10均是朝此方向出拳的知名拳手。

這些在抗衰中“走出來”的萬金油物質有個共同特點：本來是線粒體氧化呼吸的中間產物。OXPHOS只有NAD+、Q10、FAD等組分，已被科學家“摸清一輪”；TCA循環(huán)是十幾種底物共舞的“大寶庫”，新加坡抗衰國師、我們的“老朋友”Brian Kennedy已順利從中打撈出第一個滄海遺珠α-KG。咱們不由得好奇：順著氧化呼吸的“藤”還能摸出多少抗衰金瓜？

幾經研究我們發(fā)現還真有得寫：不只α-KG，TCA循環(huán)中的好幾種底物，都具有調控細胞功能、細胞衰老甚至個體壽命的能力。

TCA循環(huán)有哪些底物？

即使是理科生，到了關注抗衰的年紀，初中生物也該還給老師，我們免不了將TCA循環(huán)捋一捋：食物在體內轉化為丙酮酸，隨后合成草酰乙酸、乙酰輔酶A，二者沿著TCA循環(huán)鏈路依次轉化為檸檬酸、異檸檬酸、烏頭酸、α-酮戊二酸（α-KG）、琥珀酸鹽……最終生成草酰乙酸并“泄”出化學能，化學能進入OXPHOS生成“生物能”ATP；TCA終產物草酰乙酸繼續(xù)與不斷進入線粒體的乙酰輔酶A進行TCA循環(huán)，也正因此，ATP可以不斷生成。

其實生物課本以“分解食物→產生ATP”粗暴概括線粒體職能并不妥當，進化生物學研究表明：在生命能利用氧氣之前就已擁有線粒體，說明線粒體有制造ATP之外的功能，且很可能就依賴TCA循環(huán)底物實現。簡而言之：有一部分TCA底物可擺脫被消耗于合成ATP的命運，逃出線粒體，在細胞各個部位引發(fā)豐富的生物學效應——而這個現象，就和合成ATP一樣無時無刻不在發(fā)生；這個現象也正是底物們“延年益壽”的核心機制。

重新認識TCA循環(huán)底物的生物學功能

理解TCA循環(huán)底物既影響ATP，也影響細胞命運后，我們將近年來研究相對多的底物的基礎生物學功能小結如下，包括合成脂質或蛋白質、調控表觀遺傳學、支持干細胞功能、支持免疫細胞功能、讓細胞適應氧氣變化、調節(jié)炎癥等基礎作用，甚至還有“燃燒脂肪”、“升高血壓”、抑菌等奇葩功能……

上述基礎功能是TCA底物調控細胞衰老、個體壽命的基礎。接下來，我們將對TCA底物的抗衰效用進行梳理。要說這當中誰最有資格做“抗衰頭把交椅”？必定是Kennedy教授的“親兒子”、NAD+后冉冉升起的“超新星”——α-KG，隨便翻翻，近五年也有兩位數論文了。

別的TCA底物熱度雖不及α-KG，但也有延壽數據（只是研究以線蟲模型為主）：在培養(yǎng)線蟲的過程中，向食物中添加丙酮酸、琥珀酸鹽、富馬酸、蘋果酸、草酰乙酸，均能延長線蟲的壽命[21-24]。

至于乙酰輔酶A，則因為是表觀遺傳學的首要?；w[2-4]，成了衰老調控的“雙刃劍”，它在不同細胞區(qū)室發(fā)揮不同作用，其對衰老的影響需分情況討論：

（1）在線粒體內，乙酰輔酶A維持TCA循環(huán)通量，保障線粒體正常運作。向加速衰老模型“SAMP8小鼠”補充乙酰輔酶A，可改善線粒體穩(wěn)態(tài)、恢復認知功能[25]；兩款提升乙酰輔酶A含量的化合物CMS121、J147也成為老年癡呆候的選藥。

（2）在細胞核、細胞質內，乙酰輔酶A“過猶不及”：

a) 在細胞核內，乙酰輔酶A可用性決定組蛋白乙?；闆r，當乙酰輔酶A增多時，糖代謝、細胞分裂周期以及一些促衰基因的表達上調；

b) 在細胞質內，乙酰輔酶A作為“原料”參與脂質、蛋白等大分子合成，也參與細胞質蛋白乙?；揎?；偏高的乙酰輔酶A水平可導致合成代謝過剩、分解代謝（包括細胞自噬）被抑制，衰老加速[16, 26]。

綜上，我們盡量檢索了包括α-KG在內TCA循環(huán)底物的抗衰/促衰機制研究，由于證據限制（有待在更多高等生物模型驗證）尚無法描繪完全，只能不完全梳理如下。

圖注：①增加丙酮酸可以影響“長壽蛋白”SIRT、NAD+水平、“長壽因子”FOXO同源物DAF16、AMPK信號抗衰；

②蘋果酸、富馬酸鹽通過促進NAD+/SIRT抗衰；

③α-KG抗衰效益與抑制TOR信號有關；

④檸檬酸鹽在胞質可轉化為乙酰輔酶A，過量則促衰……

TCA循環(huán)與衰老相互作用的關系網仍在不斷擴張，即使是α-KG，延壽機制也眾說紛紜，目前并無定論。有科學家表態(tài)：條條大路通線粒體，年久失修、TCA循環(huán)發(fā)生異常，不僅造成ATP生成不足，更重要的是在線粒體之外影響衰老相關信號轉導，造成代謝失調。隨著研究深入，大家會越來越意識到TCA循環(huán)會是我們干預衰老的關鍵靶點之一[27]。

評估TCA底物抗衰實踐：知易行難

讀到這里，有靈性的讀者想必腦子里已著手規(guī)劃“早A晚B”、“運動前C運動后D”、“20歲吃E/40歲吃F/70歲吃G”等TCA底物攝入方案；沒空規(guī)劃的讀者也好整以暇等我們規(guī)劃。

只能說全世界實驗室都沒你我的思路跑得快，證據尚不足以支持我們給出任何科學復配的TCA底物補充方案。

目前TCA底物的研究多處于“施用底物→統計壽命”階段，物質如何轉運、如何代謝尚未明晰，很難保證吃進去就能吸收利用。例如我們在撰寫α-KG文章時，發(fā)現其轉運困難，口服可能并不以α-KG本體發(fā)揮作用。此外，即使開發(fā)出保護物質原形的給藥方式，還有一座座“反饋調節(jié)”大山擋在“科學補充”面前：充足的NADH 抑制 TCA 循環(huán)中的所有調節(jié)酶，直接讓反應“慢下來”；充足的ATP抑制丙酮酸、異檸檬酸的反應；充足的琥珀酰輔酶A對α-KG生成和前面的各TCA步驟均有負反饋抑制作用；充足的草酰乙酸抑制富馬酸鹽生成甚至OXPHOS氧化磷酸化反應……究竟吃哪一種/幾種，吃多少，才能如我們所愿讓線粒體內、線粒體外的各底物回歸年輕態(tài)？

上述復雜的反饋調節(jié)機制讓TCA底物有點兒“牽一發(fā)動全身”的意味，這可謂是把雙刃劍。年輕時，這種牽動讓細胞能量代謝自我協調、順應各種細胞狀態(tài)運轉，我們似乎不需要太知其所以然。但當我們衰老時，TCA循環(huán)底物也不是單個發(fā)生“異?！?，而是長期拉扯、代償適應后一起“走偏”，很難根據現有的散點突擊的、商業(yè)利益攸關的論文，拍胸脯說出“吃這幾種底物能逆轉線粒體衰老”的話。只能期待近期刮起的NAD+、α-KG抗衰熱，能驅使更多實驗室加入TCA循環(huán)與衰老的研究中，公布更可靠、更客觀的數據，為日后科學靶向干預TCA底物指條明路。

—— TIMEPIE ——

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