今日《重磅綜述》為你帶來(lái)研究《線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)》，讓我們共同了解線粒體，這一在衰老理論及干預(yù)中均有重要地位的細(xì)胞器，有何顛覆性的最新進(jìn)展。

圖注：衰老學(xué)科框架，線粒體與衰老理論、干預(yù)息息相關(guān)。時(shí)光派獨(dú)家整理繪制

編者按

“把線粒體比作‘發(fā)電廠’的比喻已經(jīng)過(guò)時(shí)了！”科學(xué)家振聾發(fā)聵的呼喊，把線粒體研究從“能量發(fā)生器”時(shí)代領(lǐng)入了“信息處理器”時(shí)代。信息傳遞對(duì)于人類社會(huì)至關(guān)重要：對(duì)于一個(gè)群體，共享信息才能讓集體目標(biāo)有序推進(jìn)；對(duì)于個(gè)體，獲得信息更意味搶占先機(jī)、贏得未來(lái)。

細(xì)胞社會(huì)亦然，從多細(xì)胞生物誕生的一刻起，細(xì)胞間合作便成為了“社會(huì)契約”，不同分工的細(xì)胞共同為維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)服務(wù)。線粒體在信息傳遞、代謝協(xié)調(diào)、細(xì)胞間合作中扮演重要角色，在人類細(xì)胞中，線粒體甚至能感受社會(huì)心理體驗(yàn)來(lái)動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)能量產(chǎn)生，這在過(guò)去的觀點(diǎn)里是不可想象的。它究竟是如何做到的呢？相信這篇綜述能給您一個(gè)比較完美的答案。

原文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00459-4#secsectitle0070

線粒體作為一種母系遺傳、負(fù)責(zé)能量轉(zhuǎn)化、生物合成和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞器，曾一度被稱為“細(xì)胞發(fā)電廠”，然而隨著研究不斷深入，科學(xué)家們認(rèn)為：線粒體似乎更像細(xì)胞的“處理器”，它們與細(xì)胞核和其他細(xì)胞器一起構(gòu)成了線粒體信息處理系統(tǒng)（mitochondrial information processing system, MIPS）。

回望歷史長(zhǎng)河，人類最初曾把線粒體認(rèn)作流動(dòng)的細(xì)胞質(zhì)顆粒，或是與細(xì)胞共生的細(xì)菌（原生粒，bioblasts）；直到我們發(fā)現(xiàn)這些豆子形狀的細(xì)胞器可用于合成ATP，因此有了上面膾炙人口的“發(fā)電廠”比喻。

隨后，線粒體被發(fā)現(xiàn)是母系遺傳的細(xì)胞器，擁有自己獨(dú)立的基因組，線粒體DNA（mtDNA）突變也會(huì)導(dǎo)致疾病，開(kāi)辟了線粒體醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

活線粒體成像讓我們得以直視其動(dòng)態(tài)交換蛋白質(zhì)和DNA，并通過(guò)傳播凋亡信號(hào)引發(fā)細(xì)胞死亡。它作為動(dòng)態(tài)的細(xì)胞器，不斷經(jīng)歷著融合、裂變事件，從而實(shí)現(xiàn)功能互補(bǔ)和線粒體質(zhì)量控制。

最近，組學(xué)研究時(shí)代實(shí)現(xiàn)了對(duì)中間代謝過(guò)程的定量處理，我們發(fā)現(xiàn)，線粒體是身兼生物合成和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)兩大重要功能的細(xì)胞器，它通過(guò)代謝因子或“線粒體激素”信號(hào)（mitokine）、線粒體-細(xì)胞核串?dāng)_、跨物種間的表觀遺傳重塑機(jī)制，產(chǎn)生影響細(xì)胞和機(jī)體的行為。這些理論轉(zhuǎn)變，讓線粒體成為生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究最多的細(xì)胞器。

圖注：線粒體研究的里程碑

線粒體除了發(fā)揮細(xì)胞器的細(xì)胞內(nèi)作用外，如下文所述，它還經(jīng)歷著從一個(gè)細(xì)胞到另一個(gè)細(xì)胞的物理轉(zhuǎn)移，從而影響神經(jīng)突觸的神經(jīng)遞質(zhì)代謝和細(xì)胞間通訊；合成類固醇激素，以確保哺乳動(dòng)物的繁殖和生存，線粒體中甚至含有幾乎所有種類激素的受體……這些關(guān)于線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)模糊了細(xì)胞的邊界，從通信的角度看待線粒體，它實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞器到生物體的雙向信息傳輸。對(duì)于線粒體生物學(xué)而言，這是一個(gè)激動(dòng)人心的時(shí)刻。

線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)包括三個(gè)主要過(guò)程：

感知（sensing）

線粒體檢測(cè)代謝和激素信號(hào)輸入，并將這些輸入信號(hào)（inputs）轉(zhuǎn)化為形態(tài)的、生物化學(xué)的、和功能的線粒體狀態(tài)變化。

整合（integration）

由線粒體和其他細(xì)胞器之間的通訊驅(qū)動(dòng)，并受到細(xì)胞當(dāng)前狀態(tài)和線粒體信息網(wǎng)絡(luò)的影響，將多個(gè)輸入信號(hào)匯集到共同的效應(yīng)器中。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaling）

產(chǎn)生線粒體輸出信號(hào)（outputs），在局部傳遞信息，以改變代謝通路通量并影響其他細(xì)胞器（包括核基因表達(dá)），在系統(tǒng)上調(diào)節(jié)機(jī)體的生理和行為。

通過(guò)線粒體信號(hào)處理系統(tǒng)（MIPS）的信息流按如下順序進(jìn)行處理：傳入信號(hào)被線粒體上或內(nèi)的分子受體和生物結(jié)構(gòu)感知，它們通過(guò)融合、裂變過(guò)程，相互交換分子信號(hào)和物理狀態(tài)，同時(shí)釋放信號(hào)因子，如代謝物、輔因子、蛋白質(zhì)、核酸和熱量，將信息傳播到線粒體膜之外。

圖注：線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的“三部曲”模型

已知的線粒體底物和可用于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制（即線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的標(biāo)志，見(jiàn)下圖），強(qiáng)調(diào)了生物體不同水平的信息交流，包括蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（分子水平）、細(xì)胞器間通訊（亞細(xì)胞水平）、自分泌或旁分泌（細(xì)胞水平）和內(nèi)分泌（器官-系統(tǒng)水平）。

圖注：線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的生物標(biāo)志（The hallmarks of mitochondrial signal transduction）

就像辣椒素受體感知到辣味分子后，讓味蕾上的感覺(jué)細(xì)胞發(fā)生去極化，再轉(zhuǎn)化為大腦可識(shí)別的動(dòng)作電位一樣，線粒體感知機(jī)制將簡(jiǎn)單的輸入信號(hào)轉(zhuǎn)化為線粒體狀態(tài)變化，最終轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可識(shí)別的輸出信號(hào)。

線粒體輸入信號(hào)的性質(zhì)范圍從原子、氣體、離子到小分子、代謝物，蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA等生物大分子，甚至是溫度和與周圍細(xì)胞器的其他物理交互。下面將為大家介紹線粒體中的“傳感器”，讓MIPS選擇性感知和響應(yīng)外在和內(nèi)在輸入信號(hào)的分子機(jī)制：

典型的“核受體”

線粒體中含有傳統(tǒng)上稱為“核受體”的配體激活轉(zhuǎn)錄因子（注：過(guò)去認(rèn)為經(jīng)典的核受體僅存在于細(xì)胞核中，核受體的配體激素均為脂溶性，因此能夠穿越脂質(zhì)構(gòu)成的生物膜）。

這些受體表達(dá)并存在于細(xì)胞質(zhì)中或直接存在于線粒體中，結(jié)合配體后形成二聚體，然后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核或線粒體基質(zhì)，與靶DNA序列相互作用增強(qiáng)mRNA轉(zhuǎn)錄。研究較為充足的線粒體“核受體”包括甲狀腺激素、性激素（雌激素和雄激素）和與壓力相關(guān)的糖皮質(zhì)激素受體。

甲狀腺激素（T3、T4和相關(guān)代謝物）通過(guò)影響核基因表達(dá)和直接作用于線粒體的雙重作用，對(duì)組織氧化能力和全身能量消耗具有巨大的影響。在分離的線粒體中，呼吸鏈活性受到三碘甲狀腺原氨酸（T3）的調(diào)節(jié)，而蛋白質(zhì)合成沒(méi)有發(fā)生變化，證實(shí)了線粒體對(duì)循環(huán)甲狀腺激素的直接敏感性。線粒體通過(guò)“核受體”對(duì)雌激素和雄激素的反應(yīng)，可能部分解釋了兩性線粒體在特征和功能上的差異。線粒體還含有糖皮質(zhì)激素受體，因此可以對(duì)糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生反應(yīng)，比如心理壓力的生理介質(zhì)——皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮。

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）

線粒體G蛋白偶聯(lián)受體位于線粒體外膜和內(nèi)膜上，對(duì)血管緊張素Ⅱ、褪黑素、內(nèi)源性大麻素和嘌呤（ATP、ADP和AMP水平）等激素具有特異性。線粒體上的GPCR影響著線粒體的核心功能，包括離子攝取、氧化磷酸化、一氧化氮形成、凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和活性氧（ROS）產(chǎn)生。

值得一提的是褪黑素對(duì)于MT1受體的激活，可以部分改變線粒體通透性及隨后的細(xì)胞色素c（Cyt c）釋放，使細(xì)胞免受缺血性損傷和隨后的死亡。線粒體褪黑素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的其他潛在功能涉及氧化還原調(diào)節(jié)，褪黑素是一種有效的抗氧化劑，并且可能刺激線粒體生物發(fā)生。

代謝物信號(hào)

在與mTORC1和AMPK等營(yíng)養(yǎng)傳感器高度集成的過(guò)程中，線粒體通過(guò)嵌入內(nèi)膜的特定載體和轉(zhuǎn)運(yùn)體感知細(xì)胞內(nèi)代謝物水平和可用性，觸發(fā)氧化磷酸化和下游多個(gè)線粒體反應(yīng)過(guò)程。

最為經(jīng)典的輸入信號(hào)之一是磷酸化電位 (ΔGp)，簡(jiǎn)單地反映在ADP水平中。細(xì)胞質(zhì)ADP濃度增加（更準(zhǔn)確地說(shuō)是ΔGp或ATP/ADP比例降低），可通過(guò)一系列變化促使線粒體轉(zhuǎn)變到呼吸活躍狀態(tài)，產(chǎn)生能量。SLC25轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族被稱為線粒體載體系統(tǒng)（MCS）的50多種蛋白質(zhì)廣泛支持對(duì)各種線粒體代謝物的攝取和傳感。在癌細(xì)胞中，多樣化的MCS使線粒體能夠通過(guò)三羧酸循環(huán)感知關(guān)鍵氨基酸的細(xì)胞質(zhì)水平，進(jìn)行二次形態(tài)變化，從而感知和響應(yīng)來(lái)自眾多代謝途徑的輸入，讓癌細(xì)胞攫取能源。細(xì)胞生物能狀態(tài)對(duì)數(shù)十種線粒體酶促反應(yīng)施加調(diào)節(jié)控制，如高ATP/ADP和NADH/NAD+比例促進(jìn)合成代謝，將分解代謝轉(zhuǎn)向無(wú)氧酵解和生物合成，在氧化磷酸化缺陷的情況下，NADH積累降低NAD+的可用性，導(dǎo)致還原應(yīng)力，推動(dòng)代謝途徑流向?qū)е录膊〉木€粒體合成代謝途徑。

離子信號(hào)

線粒體感知并響應(yīng)離子，研究最多的是鈣離子（Ca2+），線粒體從細(xì)胞質(zhì)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)快速攝取鈣離子，通過(guò)脫氫酶翻譯后修飾增加三羧酸循環(huán)活性，并導(dǎo)致膜電位變化。線粒體可感知周圍多種原子和離子濃度，包括鎂、磷酸鹽、氯化物、鐵、鋰等，大部分機(jī)制尚未闡明；線粒體也對(duì)二價(jià)氣體，如一氧化氮（NO）敏感，它通過(guò)化學(xué)修飾敏感殘基直接作用于復(fù)合體Ⅰ和Ⅳ，從而調(diào)節(jié)生物氧化。

內(nèi)在的mtDNA缺陷

除了通過(guò)典型受體和載體感知的細(xì)胞質(zhì)信號(hào)外，線粒體還動(dòng)態(tài)地感知內(nèi)在信號(hào)以重新校準(zhǔn)其結(jié)構(gòu)和內(nèi)部過(guò)程，特別是來(lái)自于線粒體基因組的信號(hào)。

mtDNA會(huì)受到遺傳或外部因素（例如誘變劑、核苷酸可用性）的影響產(chǎn)生缺陷，改變氧化磷酸化底物合成，影響呼吸、生物氧化功能、跨膜電位等，而線粒體內(nèi)發(fā)生的大多數(shù)生化反應(yīng)與之相關(guān)，因此mtDNA擾動(dòng)對(duì)幾種代謝途徑具有廣泛的影響，最終導(dǎo)致疾病。更溫和的mtDNA變異也能被感知，在代謝物水平上被翻譯，導(dǎo)致影響壽命和疾病風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞和機(jī)體表型變化。此外，由于某些誘變劑和毒素可能相對(duì)于核DNA優(yōu)先影響mtDNA，線粒體基因組的維持和表達(dá)系統(tǒng)可以作為基因毒性應(yīng)激的細(xì)胞“哨兵”。

信號(hào)整合的最簡(jiǎn)單形式，是將輸入信號(hào)轉(zhuǎn)換為包含有關(guān)輸入信息的公共第二信使的過(guò)程。這一概念類似細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞表面多種受體與配體結(jié)合后，產(chǎn)生共同的化學(xué)第二信使，如cAMP和Ca2+，進(jìn)而引發(fā)廣泛作用的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。因?yàn)榈诙攀故嵌鄠€(gè)受體的共享產(chǎn)物，所以能夠讓多個(gè)刺激匯聚在同一個(gè)信號(hào)樞紐上。

信號(hào)整合的另一個(gè)核心概念是通過(guò)信息網(wǎng)絡(luò)將小的組成單元綁定集成為大規(guī)模的計(jì)算agent（注：信息學(xué)中的“agent”概念由Minsky在其1986年出版的《思維的社會(huì)》一書中提出，Minsky認(rèn)為社會(huì)中的某些個(gè)體經(jīng)過(guò)協(xié)商之后可求得問(wèn)題的解，這些個(gè)體就是agent，他還認(rèn)為agent應(yīng)具有社會(huì)交互性和智能性）。你可以想象在大腦中，僅靠一個(gè)神經(jīng)元不可能完成任何復(fù)雜工作，但神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元通過(guò)細(xì)胞間通信共同完成了整合的非凡壯舉。同樣，線粒體在功能上也是相互聯(lián)系的，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)作為“社會(huì)”集體運(yùn)作。

整合過(guò)程還受信息網(wǎng)絡(luò)本身的屬性的影響——即單個(gè)組成單元相對(duì)于其他組成單元的排列和連接方式。在線粒體信息網(wǎng)絡(luò)中，單個(gè)線粒體之間直接信息交換的概率，被稱為“連接度”。類比其他物理、生物和社會(huì)網(wǎng)絡(luò)，組成單元之間連接度和連接的性質(zhì)在很大程度上決定了信息網(wǎng)絡(luò)的屬性。下面我們將討論線粒體信息網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和連接度如何動(dòng)態(tài)改變，這是MIPS進(jìn)行信號(hào)整合的基礎(chǔ)：

同源線粒體通訊機(jī)制

幾種類型的物理交互使線粒體之間的瞬時(shí)信息交換成為可能，這些被稱為“親完就跑（kiss-and-run）”的快速相互作用僅需耗時(shí)數(shù)秒到數(shù)分鐘。

線粒體間連接（IMJ）類似于組織學(xué)上的細(xì)胞間隙連接，兩個(gè)并列線粒體內(nèi)部的嵴膜表現(xiàn)出顯著程度的協(xié)調(diào)（即嵴對(duì)齊），提示了兩個(gè)相連的線粒體之間發(fā)生的信息交換。即使在沒(méi)有蛋白質(zhì)交換和完全線粒體融合的情況下，IMJ也可以為膜電位和其他物理化學(xué)信號(hào)的傳播提供物理基礎(chǔ)。

線粒體微隧道是由供體線粒體產(chǎn)生的約100納米寬的雙層膜突起結(jié)構(gòu)，延伸距離可達(dá)幾微米（注：1微米=1000納米，線粒體直徑通常為0.5-1.0微米），與受體線粒體相互作用和融合，為即便不相鄰的線粒體之間提供了蛋白質(zhì)共享和通信的機(jī)制。

在患有線粒體疾病的患者中，發(fā)現(xiàn)由于mtDNA突變而導(dǎo)致氧化磷酸化功能受損的線粒體具有比健康對(duì)照組的微隧道多出6倍。這表明線粒體微隧道可能優(yōu)先出現(xiàn)在功能受損的線粒體之間作為功能互補(bǔ)的手段，或作為增加MIPS線粒體信息網(wǎng)絡(luò)之間有效功能連接的一種手段。在其他生物信息網(wǎng)絡(luò)中，增強(qiáng)單個(gè)組成單元之間的連通性會(huì)改變?nèi)志W(wǎng)絡(luò)特性，可以增強(qiáng)魯棒性（注：信息學(xué)中的“魯棒性”是指在異常和危險(xiǎn)情況下系統(tǒng)生存的能力，比如計(jì)算機(jī)軟件在輸入錯(cuò)誤、磁盤故障、網(wǎng)絡(luò)過(guò)載或有意攻擊情況下，能否不死機(jī)、不崩潰，就是該軟件的魯棒性）和計(jì)算、認(rèn)知性能。

線粒體還能通過(guò)易擴(kuò)散的可溶性信號(hào)進(jìn)行交流。典型例子是一個(gè)線粒體產(chǎn)生的活性氧（ROS）會(huì)誘導(dǎo)其他線粒體釋放ROS（RIRR）。線粒體還可以通過(guò)攝取和釋放Ca2+傳播凋亡信號(hào)波。

線粒體動(dòng)力學(xué)——融合和裂變

線粒體融合是一個(gè)研究相對(duì)比較充分的過(guò)程：兩個(gè)相鄰且通常在移動(dòng)中的線粒體相遇，通過(guò)向外突出的線粒體融合素（MFN1/2）和輔助蛋白結(jié)構(gòu)域相互作用，導(dǎo)致兩個(gè)線粒體的外膜和內(nèi)膜順序合并。融合后，兩個(gè)原始線粒體形成一個(gè)統(tǒng)一的細(xì)胞器，具有連續(xù)的基質(zhì)和膜系統(tǒng)。線粒體融合允許交換所有基質(zhì)、內(nèi)膜、膜間隙和外膜成分。

線粒體動(dòng)力學(xué)與線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)之間的功能相關(guān)性，體現(xiàn)在融合后具有大基質(zhì)體積和低表面積的較大線粒體或相反的裂變后較小線粒體，相較普通線粒體對(duì)輸入信號(hào)的反應(yīng)不同。

比如高血糖會(huì)在30分鐘內(nèi)增加線粒體內(nèi)ROS的產(chǎn)生，在同一細(xì)胞中，裂變后碎片化的線粒體產(chǎn)生的ROS比正常線粒體多50%。這說(shuō)明了線粒體對(duì)輸入信號(hào)的功能響應(yīng)程度不是由遺傳編碼狀態(tài)嚴(yán)格設(shè)定的，而是由重塑MIPS信號(hào)網(wǎng)絡(luò)屬性的形狀變化動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的。此外，不同的裂變特征（即裂變事件在線粒體上發(fā)生的部位）與產(chǎn)生的線粒體片段的命運(yùn)（降解或生物發(fā)生）相關(guān)，而這可能會(huì)影響長(zhǎng)期的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)屬性。

線粒體移動(dòng)

線粒體移動(dòng)是指線粒體往返于細(xì)胞不同部位的能力。值得注意的是，兩個(gè)線粒體之間成功相遇并發(fā)展為融合事件的最高概率，是當(dāng)一個(gè)線粒體移動(dòng)而另一個(gè)線粒體靜止時(shí)。另一方面，裂變通常伴隨著兩個(gè)子線粒體的各自移動(dòng)。

細(xì)胞骨架促進(jìn)了線粒體定向移動(dòng)，但線粒體也可以進(jìn)行非定向布朗運(yùn)動(dòng)。線粒體移動(dòng)受感知環(huán)境輸入信號(hào)的影響。當(dāng)線粒體進(jìn)入細(xì)胞中鈣濃度高的區(qū)域時(shí)，線粒體可能從細(xì)胞骨架上脫落并變得靜止，結(jié)果，線粒體停止運(yùn)動(dòng)并在鈣含量增加的區(qū)域積聚有助于鈣緩沖?？傮w而言，運(yùn)動(dòng)性也是一種動(dòng)態(tài)重新分配線粒體的機(jī)制。

與其他細(xì)胞器間的通訊

線粒體代謝直接受到周圍細(xì)胞器（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體、過(guò)氧化物酶體等）的支持，這些細(xì)胞器提供各種底物、脂質(zhì)中間體和離子信號(hào)，這些信號(hào)不僅提供反應(yīng)底物，而且還傳達(dá)了有關(guān)細(xì)胞整體狀態(tài)的信息。特別是，來(lái)自細(xì)胞核的輸入提供了數(shù)百種蛋白質(zhì)賦予并維持線粒體感知、融合、裂變、移動(dòng)等能力。線粒體進(jìn)行皮質(zhì)醇合成也是這種細(xì)胞器間相互協(xié)作的結(jié)果。

線粒體行為能影響細(xì)胞核內(nèi)的基因表達(dá)，在細(xì)胞之外，MIPS還能在循環(huán)中釋放信號(hào)，影響鄰近細(xì)胞甚至遠(yuǎn)處靶器官的代謝過(guò)程。下面我們將簡(jiǎn)要介紹幾類線粒體輸出信號(hào)。

凋亡信號(hào)

“線粒體信號(hào)（mitochondrial signaling）”一詞的首次出現(xiàn)是在1999年，當(dāng)時(shí)用以描述線粒體釋放出促凋亡信號(hào)細(xì)胞色素c（Cyt c）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。MIPS內(nèi)包含多種決定細(xì)胞生死的信號(hào)，這些信號(hào)在基于對(duì)線粒體和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)生化條件的綜合判斷后釋放。

線粒體代謝物信號(hào)

用于表觀遺傳修飾的大多數(shù)底物和輔因子是線粒體代謝的產(chǎn)物（如SAM、α-KG），然而對(duì)于MIPS影響表觀遺傳的具體細(xì)節(jié)目前仍不清楚。線粒體輸出信號(hào)的性質(zhì)和強(qiáng)度不僅受到通過(guò)特定線粒體內(nèi)代謝途徑的通量快速變化的調(diào)節(jié)（如三羧酸循環(huán)通量、NADH/NAD+比例、pH值等），而且還受到線粒體內(nèi)膜載體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的組成和豐度的調(diào)節(jié)。這些線粒體代謝物在細(xì)胞外同樣發(fā)揮著影響力，一個(gè)充分研究的例子是琥珀酸鹽，它能通過(guò)抑制干擾素分泌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程調(diào)節(jié)炎癥。

線粒體活性氧（ROS）信號(hào)

線粒體ROS調(diào)節(jié)內(nèi)部狀態(tài)，如在棕色脂肪組織中ROS增強(qiáng)解偶聯(lián)和產(chǎn)熱，而MitoQ對(duì)線粒體ROS的藥理性耗竭阻礙這一過(guò)程。由于氧氣在需氧生物進(jìn)化過(guò)程中的核心作用，線粒體衍生的ROS對(duì)核基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控具有廣泛影響，在衰老的人類成纖維細(xì)胞中，經(jīng)ROS的線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)足夠激活NF-κB通路，促進(jìn)衰老相關(guān)表型（SASP）釋放，將“衰老”這一信號(hào)傳遞給鄰近的細(xì)胞，說(shuō)明線粒體信號(hào)以細(xì)胞非自主形式的系統(tǒng)性傳播是影響衰老的眾多途徑之一。

線粒體合成性激素和壓力激素

線粒體能夠從膽固醇合成類固醇激素，類固醇激素作為最重要的哺乳動(dòng)物激素類型之一，大致分為三類：性腺產(chǎn)生的決定性征的性激素，如雄激素、雌激素、孕激素；腎上腺產(chǎn)生的通過(guò)調(diào)節(jié)代謝和水鹽平衡促進(jìn)應(yīng)激適應(yīng)的應(yīng)激激素，如糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素；神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的神經(jīng)甾體。在類固醇生成組織中，合成類固醇激素的所有限速步驟均發(fā)生在線粒體。

細(xì)胞內(nèi)mtDNA信號(hào)

環(huán)狀的線粒體DNA（mtDNA）通常包含在線粒體基質(zhì)中，mtDNA損傷導(dǎo)致mtDNA片段釋放入細(xì)胞質(zhì)，可以觸發(fā)一些固有免疫機(jī)制，起到抗病毒作用。

mtDNA序列也常向細(xì)胞核發(fā)生轉(zhuǎn)移，插入核基因組編碼序列后稱為核mtDNA插入（NUMTs），NUMTs對(duì)于核基因組不穩(wěn)定性和細(xì)胞衰老的影響還有待確定。

細(xì)胞外mtDNA信號(hào)

除了細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中的mtDNA，還有大量游離mtDNA（cf-mtDNA）被釋放到細(xì)胞外，可在各種生物體液中被檢測(cè)到。懷孕期間，運(yùn)動(dòng)、心理壓力后的數(shù)小時(shí)到數(shù)天可出現(xiàn)血液和腦脊液中cf-mtDNA水平動(dòng)態(tài)升高。cf-mtDNA信號(hào)的促炎作用也被廣泛研究。

線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（mtUPR）

細(xì)胞核會(huì)向線粒體輸出一些蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)在線粒體內(nèi)完成加工和降解，但在線粒體應(yīng)激的情況下，這些蛋白質(zhì)無(wú)法進(jìn)入線粒體，在細(xì)胞質(zhì)中累積，充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

經(jīng)細(xì)胞核的系統(tǒng)性線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

MIPS 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可誘導(dǎo)細(xì)胞核染色體重塑，系統(tǒng)性重塑細(xì)胞內(nèi)的分解代謝和合成代謝生物合成途徑。壓力誘導(dǎo)的核編碼線粒體信號(hào)輸出對(duì)人類健康或疾病的影響目前仍然只是部分探索。

線粒體延生肽（MDPs）

mtDNA序列編碼多種線粒體延生肽（MDPs），目前共報(bào)道了8種MDP，Humanin是其中一種24個(gè)氨基酸組成的肽，與無(wú)脊椎動(dòng)物、小型哺乳動(dòng)物和人類的長(zhǎng)壽相關(guān)。

線粒體熱信號(hào)

線粒體是細(xì)胞和生物體中最溫暖的區(qū)室和主要的熱源，精細(xì)活細(xì)胞成像顯示線粒體在50℃左右的內(nèi)部溫度下發(fā)揮作用，線粒體呼吸鏈酶系在此溫度時(shí)活性最大，遠(yuǎn)高于37℃的核心體溫。熱量擴(kuò)散和隨之而來(lái)的生化活動(dòng)變化也意味著一種信號(hào)形式，線粒體與其他細(xì)胞器之間的溫度梯度讓它在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中具備熱力學(xué)優(yōu)勢(shì)。

線粒體亞細(xì)胞定位

細(xì)胞器的亞細(xì)胞定位影響它們的功能和向其他細(xì)胞器發(fā)出信號(hào)的能力。在許多類型的細(xì)胞中，線粒體直接接觸或懸停在距離細(xì)胞核僅數(shù)百納米的地方，物理上的接近，特別是在高溫下，更有利于快速通訊。

盡管目前為止我們認(rèn)為線粒體是一個(gè)基本統(tǒng)一的細(xì)胞器家族，但每個(gè)線粒體并非完全一致。隨著胚胎發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞分化和組織成熟，線粒體也經(jīng)歷了深刻的特化，這會(huì)產(chǎn)生不同的體細(xì)胞線粒體的不同蛋白質(zhì)組成和功能。這些發(fā)育獲得的特征代表了組織特異性線粒體表型，類似于在功能和分子組成上不同的細(xì)胞類型的區(qū)別。

不同的組織和細(xì)胞類型中包含著的不同的線粒體類型，影響MIPS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。例如，心肌細(xì)胞線粒體針對(duì)ATP合成進(jìn)行了優(yōu)化，腎上腺皮質(zhì)線粒體專精類固醇生成，而肝臟線粒體擅長(zhǎng)生酮、絲氨酸代謝和回補(bǔ)反應(yīng)。即使在同一器官內(nèi)，相鄰的細(xì)胞類型也可以獲得不同的線粒體類型。例如，骨骼肌纖維中分別負(fù)責(zé)氧化和負(fù)責(zé)糖酵解的線粒體型，在蛋白組的構(gòu)成上便是截然不同的。

臨床上對(duì)于線粒體疾病的了解大都停留在與氧化磷酸化相關(guān)的原發(fā)性遺傳缺陷，基于MIPS的非能量產(chǎn)生的線粒體功能如何影響健康和疾病，仍遺留了大量問(wèn)題等待探索：

● MIPS的感知、整合和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能缺陷是否足以擾亂生物體的生理適應(yīng)，從而導(dǎo)致疾?。?/p>

● 特定的線粒體功能障礙如何傳達(dá)給細(xì)胞？

● 線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的普遍性或物種特異性如何？

● 線粒體作為信息處理系統(tǒng)的作用是否是促成了內(nèi)共生的進(jìn)化轉(zhuǎn)折點(diǎn)？

當(dāng)科學(xué)研究在螺旋中不斷迭代更新，了解越多，似乎亟待解決的問(wèn)題就越多，好在，相比一無(wú)所知前行，我們更希望明確方向，那里或許就有人類健康長(zhǎng)壽的終點(diǎn)。

—— TIMEPIE ——

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