鐵是與病理性缺乏和毒性過(guò)載相關(guān)的必需微量元素。因此，全身和細(xì)胞鐵代謝是高度受控的過(guò)程，受蛋白質(zhì)表達(dá)和定位以及周轉(zhuǎn)的調(diào)節(jié)。鐵過(guò)載和缺乏都與心血管疾病有關(guān)，此外，鐵代謝與炎癥密切相關(guān)。鐵調(diào)素是全身鐵代謝的主要調(diào)節(jié)劑，由細(xì)胞因子 IL-6 誘導(dǎo)，因此屬于肝臟分泌的急性期蛋白，是炎癥反應(yīng)的一部分。

在炎癥狀態(tài)下，全身鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)，通常導(dǎo)致低鐵血癥或低血清鐵。心臟鐵代謝的特征不太清楚，而關(guān)于炎癥如何影響心臟鐵處理的知識(shí)就更少了。這篇綜述重點(diǎn)介紹了心臟鐵代謝方面的信息，概述了這些細(xì)胞類(lèi)型中鐵代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)以及鐵攝取和流出的過(guò)程，回顧了炎癥與心臟病之間強(qiáng)烈共病關(guān)系的證據(jù)，討論了炎癥過(guò)程與心臟鐵代謝之間的已知聯(lián)系，將炎癥與該組織中的鐵代謝聯(lián)系起來(lái)。

細(xì)胞和全身鐵代謝

鐵從血清到組織系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生在血腦屏障、血視網(wǎng)膜屏障、心臟屏障或肝膜等屏障上，這些屏障受到嚴(yán)格控制。鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體負(fù)責(zé)大多數(shù)組織系統(tǒng)和細(xì)胞對(duì)鐵的攝取。在經(jīng)典途徑中，血清中的轉(zhuǎn)鐵蛋白 (Tf) 與血清三價(jià)鐵 (Fe3+) 結(jié)合，然后與細(xì)胞的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 (TfR) 結(jié)合,該復(fù)合物被內(nèi)吞,如果被鐵還原酶 Steap2/3 還原，它可以通過(guò)二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1 (DMT1) 離開(kāi)核內(nèi)體。 一旦鐵進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它可以通過(guò) PCBP1/2 穿梭到鐵儲(chǔ)存蛋白鐵蛋白或帶到線粒體進(jìn)行鐵硫簇和血紅素組裝。來(lái)自細(xì)胞的鐵外流由外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (FPN) 介導(dǎo)，它與亞鐵氧化酶（血漿銅藍(lán)蛋白 (Cp) 或肝磷脂素 (Hp)）一起將 Fe2+ 氧化為 Fe3+，從而允許適當(dāng)?shù)蔫F外排。

圖1 基本的細(xì)胞鐵代謝

鐵在體內(nèi)的分布受到高度調(diào)節(jié)，并且在體內(nèi)平衡發(fā)生某些變化（例如炎癥）的情況下可能會(huì)失調(diào)。當(dāng)發(fā)生炎癥刺激時(shí)，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，從而觸發(fā)肝臟釋放急性期蛋白 (APP)。這些蛋白質(zhì)分布在全身并引起下游效應(yīng)。

心血管系統(tǒng)的炎癥和衰老

隨著年齡的增長(zhǎng)，心血管疾病的患病率增加，炎癥反應(yīng)也會(huì)增加。以循環(huán)促炎細(xì)胞因子水平升高為特征的低度炎癥會(huì)導(dǎo)致許多與年齡相關(guān)的疾病。幾種衰老理論涉及炎癥加劇，包括自由基理論、細(xì)胞衰老理論和衰老網(wǎng)絡(luò)理論等。慢性炎癥性疾病往往隨著年齡的增長(zhǎng)而出現(xiàn)，年齡是這些疾病的主要危險(xiǎn)因素。

圖2 心臟鐵代謝模型

衰老會(huì)刺激心臟的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化。在結(jié)構(gòu)上，這些變化包括動(dòng)脈心室厚度增加、內(nèi)皮屏障喪失、纖維化和細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 變化。從功能上講，這會(huì)導(dǎo)致心率降低、心律失常的可能性增加以及心臟松弛或舒張功能喪失,與這些結(jié)構(gòu)和功能變化相關(guān)的分子機(jī)制可能涉及炎癥過(guò)程中與年齡相關(guān)的改變或由其引起。同樣有趣的是，衰老和由此產(chǎn)生的炎癥會(huì)影響心血管系統(tǒng)中的鐵的運(yùn)輸。比如炎癥性貧血可發(fā)生在衰老過(guò)程中，稱(chēng)之為衰老性貧血。在這種疾病中，存在高水平的循環(huán)細(xì)胞因子，其中最重要的是 IL-6。鐵的積累也會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生，通常與衰老和炎癥相關(guān)的心血管疾病涉及導(dǎo)致發(fā)病機(jī)制的鐵過(guò)載相關(guān)。

全身炎癥與鐵代謝之間的聯(lián)系

炎癥是由身體穩(wěn)態(tài)的變化引發(fā)的，例如病毒感染、身體損傷或免疫系統(tǒng)疾病。當(dāng)炎癥被觸發(fā)時(shí)，單核細(xì)胞被激活并釋放細(xì)胞因子，誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成和釋放血清轉(zhuǎn)鐵蛋白，傳播到各種組織并引發(fā)與炎癥反應(yīng)相關(guān)的下游效應(yīng)，例如發(fā)燒和白細(xì)胞增多。鐵蛋白和血漿銅藍(lán)蛋白的濃度在急性炎癥期升高，而轉(zhuǎn)鐵蛋白水平降低。炎癥的一個(gè)重要下游效應(yīng)是血清鐵濃度降低或低鐵血癥，表明細(xì)胞和組織系統(tǒng)中的鐵螯合。這可能導(dǎo)致炎癥性貧血，包括許多其他定義特征，包括抑制紅細(xì)胞生成、紅細(xì)胞破壞和轉(zhuǎn)變?yōu)楣撬柚械陌准?xì)胞生成。

治療

對(duì)于這類(lèi)心血管疾病的治療，針對(duì)炎癥鐵代謝調(diào)節(jié)的方法是有效的。研究報(bào)道，使用鐵螯合劑去鐵酮 (DFP)在大鼠中具有抗炎作用，表現(xiàn)為 NF-κB 和 COX2 轉(zhuǎn)錄物和蛋白質(zhì)水平顯著降低，并挽救了心肌細(xì)胞形態(tài)。

總而言之，這篇綜述的目的是強(qiáng)調(diào)對(duì)與炎癥和鐵處理相關(guān)心臟病細(xì)胞的理解，希望引起人們對(duì)鐵代謝作為心血管疾病治療靶點(diǎn)的關(guān)注。

參考文獻(xiàn)

Rosenblum SL (2023), Inflammation,dysregulated iron metabolism, and cardiovascular disease.Front. Aging 4:1124178. doi: 10.3389/fragi.2023.1124178

編譯作者: 原代美少女 (Brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì))

校審: Simon (Brainnews編輯部)

標(biāo)簽：腦科學(xué)神經(jīng)科學(xué)