衰老機(jī)制研究中，從不乏線粒體的身影，而“線粒體功能障礙”作為經(jīng)典的九大衰老標(biāo)識(shí)之一，也早已深入人心，因此，恢復(fù)線粒體年輕態(tài)，一直是抗衰志士的必爭(zhēng)之地。如新加坡抗衰國(guó)師Brian Kennedy發(fā)掘的AKG，又如首富馬斯克母親站臺(tái)的尿石素A，均是響當(dāng)當(dāng)直擊線粒體的物質(zhì)代表。

近日，關(guān)乎線粒體的衰老機(jī)制研究再往前邁進(jìn)一大步，研究人員們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑制線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)輸入系統(tǒng)，可誘導(dǎo)代謝重編程，并調(diào)控絲氨酸的從頭合成過(guò)程，最終顯著延長(zhǎng)了受試線蟲的壽命[1]。

圖注：該研究被刊登于頂級(jí)期刊Nature Communication

線粒體蛋白質(zhì)輸入系統(tǒng)：

“生命物質(zhì)通道”+“守門員”

常被稱為“細(xì)胞發(fā)動(dòng)機(jī)”的線粒體，承擔(dān)了機(jī)體主要的能量轉(zhuǎn)化過(guò)程，是糖類、脂肪和氨基酸最終氧化釋放能量（ATP）的場(chǎng)所，而這些過(guò)程的順利進(jìn)行，都離不開一個(gè)被稱為線粒體蛋白質(zhì)輸入的系統(tǒng)。

以有氧條件下發(fā)生在線粒體內(nèi)的氧化磷酸化反應(yīng)（OXPHOS）為例，該過(guò)程需要一系列蛋白質(zhì)復(fù)合體的共同參與，然而，其中僅13種可由線粒體基因組編碼，余下多數(shù)（約99%）蛋白質(zhì)合成受到核基因組的編碼，需在細(xì)胞質(zhì)中合成，之后借助蛋白質(zhì)輸入系統(tǒng)進(jìn)入線粒體[2]。

圖注：蛋白質(zhì)進(jìn)入線粒體的途徑。圖源[3]（有點(diǎn)復(fù)雜，看不懂的話，那就......算了）

然而，從抗衰老角度出發(fā)，這個(gè)復(fù)雜、重要且“勤勉”的輸入系統(tǒng)卻不是越活躍越好，更需要因“時(shí)”而動(dòng)。這是由于衰老大幅提升了機(jī)體氧化應(yīng)激程度，使得線粒體與核基因組內(nèi)突變累積，更易產(chǎn)出有缺陷的蛋白質(zhì)，若這些“問題蛋白”沒能被及時(shí)識(shí)別、修復(fù)，而是被“向來(lái)活躍”的系統(tǒng)轉(zhuǎn)入線粒體，勢(shì)必會(huì)影響隨后的系列反應(yīng)。

如此看來(lái)，當(dāng)一個(gè)優(yōu)秀的蛋白輸入系統(tǒng)實(shí)屬不易：不僅要適時(shí)供給線粒體生化反應(yīng)所需物質(zhì)，更要當(dāng)好“守門人”，合理控制運(yùn)轉(zhuǎn)速率，聯(lián)合其他“質(zhì)控同盟”，確保輸入蛋白的質(zhì)量。

“l(fā)ess is more”？

抑制線粒體蛋白質(zhì)輸入系統(tǒng)的長(zhǎng)壽之路

那么，考慮到我們的身體隨著衰老更易“出錯(cuò)”，是否適度下調(diào)線粒體的蛋白質(zhì)輸入系統(tǒng)速率，有助于維持正常代謝、干預(yù)衰老？

基于這一設(shè)想，研究人員以模式生物線蟲為對(duì)象，嘗試抑制其線粒體蛋白輸入系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)該系統(tǒng)被下調(diào)后，線蟲體內(nèi)線粒體豐度出現(xiàn)明顯降低（MitoMISS）。

線粒體豐度減少，難道是線蟲們馬上就要遭受能量供應(yīng)上的大問題？事實(shí)并非如此，相比對(duì)照組，MitoMISS線蟲的壽命被顯著延長(zhǎng)，并且進(jìn)一步試驗(yàn)還表明，當(dāng)下調(diào)“突變型線蟲”（如低IGF-1、熱量限制）體內(nèi)該蛋白輸入系統(tǒng)，使其變化為“突變+MitoMISS型”，全新品系的線蟲壽命得到再度延長(zhǎng)。

MitoMISS，這一全新的獨(dú)立機(jī)制，與大名鼎鼎的低IGF-1、熱量限制等傳統(tǒng)途徑協(xié)同作用，共同延長(zhǎng)了生物體的壽命，完美詮釋了什么叫做“less is more”（少即是多）。

圖注：MitoMISS可與低IGF-1、熱量限制、輕度線粒體應(yīng)激途徑協(xié)同作用延長(zhǎng)線蟲壽命

延壽背后：

活躍的代謝重編程與絲氨酸合成

掌握生命動(dòng)能的細(xì)胞器豐度下降，卻引發(fā)了長(zhǎng)壽浪潮，令人在震驚之余，不禁更加好奇這一表象背后的內(nèi)在機(jī)制。

于是，學(xué)者們從線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)相關(guān)途徑未折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt）下手，嘗試剖析其中奧義。畢竟MitoMISS延壽是抑制線粒體蛋白輸入后的“果”，或許只有追溯至上游的“因”，才能得到科學(xué)的解釋。

No.1

葡萄糖代謝加強(qiáng)

通過(guò)對(duì)UPRmt關(guān)聯(lián)眾多蛋白（伴侶hsp-60、轉(zhuǎn)錄因子DVE-1、肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白HAF-1等等）的逐一分析，研究人員最終鎖定了一種名為ATFS-1的轉(zhuǎn)錄因子，借助它，MitoMISS通過(guò)UPRmt，激活了三羧酸（TCA）循環(huán)及糖酵解反應(yīng)中多個(gè)基因的表達(dá)。

圖注：MitoMISS激活了參與葡萄糖代謝的基因表達(dá)

經(jīng)歷MitoMISS重塑代謝過(guò)程的線蟲，變得“更喜愛甜食”，它們不僅主動(dòng)攝入了更多葡萄糖，并通過(guò)加快葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白FGT-1活性[4]，以更快的速率轉(zhuǎn)運(yùn)了葡萄糖，步入糖酵解過(guò)程。

并且，線蟲們也不用太擔(dān)憂“吃糖太多”可能導(dǎo)致的機(jī)體負(fù)擔(dān)，MitoMISS后的代謝轉(zhuǎn)變改善了線蟲機(jī)體的葡萄糖耐受能力。相比對(duì)照組，貪吃線蟲的最大壽命并沒什么差異，不過(guò)，仔細(xì)看來(lái)，兩者的中位壽命還是要差一些，因此，對(duì)于沒有MitoMISS保護(hù)的我們來(lái)說(shuō)，控制糖分的攝入非常有必要。

圖注：MitoMISS可改善過(guò)度攝入葡萄糖后對(duì)機(jī)體壽命的負(fù)面影響

No.2

脂質(zhì)代謝加快

為了深入探知MitoMISS線蟲體內(nèi)所有代謝變化，研究對(duì)其開展了整體代謝譜圖分析，發(fā)現(xiàn)不僅是糖代謝途徑被加強(qiáng)，線蟲體內(nèi)甘油脂/游離脂肪酸（GL/FFA）循環(huán)也被大幅上調(diào)，促使脂質(zhì)適度在機(jī)體內(nèi)儲(chǔ)存，不僅保障組織間正常信號(hào)傳導(dǎo)，還改善了衰老相關(guān)的胰島素敏感性[5]。

這或許就是MitoMISS線蟲泡在蜜罐中、吃糖也不怕的秘密吧。

圖注：對(duì)照組與MitoMISS線蟲代謝過(guò)程存在顯著差異（綠色為對(duì)照組，紅色為MitoMISS，CT1與CT2為不同樣本）

No.3

絲氨酸合成更活躍且不可或缺

此外，MitoMISS還增加了線蟲體內(nèi)絲氨酸合成限速酶PHGDH-1蛋白水平，大幅上調(diào)了絲氨酸的從頭生物合成，而當(dāng)學(xué)者們嘗試抑制這一過(guò)程，MitoMISS引發(fā)的長(zhǎng)壽效應(yīng)頓時(shí)消失不見，本該長(zhǎng)壽的MitoMISS線蟲延壽進(jìn)度再次回到原點(diǎn)。活躍的絲氨酸合成不可缺少。

但，過(guò)猶不及，當(dāng)外源同步向MitoMISS線蟲補(bǔ)充絲氨酸，不僅較低濃度（5 mM）時(shí)無(wú)法達(dá)到進(jìn)一步延壽目的，還會(huì)因絲氨酸濃度增加（至25 mM、50 mM）而折壽！

盡管以往研究稱，補(bǔ)充絲氨酸可以顯著延長(zhǎng)線蟲的預(yù)期壽命[6]，但當(dāng)其與MitoMISS并存，卻無(wú)法達(dá)到1+1 > 2的理想結(jié)果。

圖注：絲氨酸從頭合成途徑的加強(qiáng)是MitoMISS介導(dǎo)的長(zhǎng)壽效益所必需的

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

如果足夠耐心看到這的讀者，或許要發(fā)問，為何要大篇幅詳述這篇文章？沒有延壽多少多少的刺激數(shù)據(jù)，只有些枯燥、不易懂的內(nèi)在機(jī)制。對(duì)此，筆者的回答是：該研究的學(xué)術(shù)價(jià)值與引申出的抗衰思維，都值得我們?nèi)ゼ?xì)細(xì)品味一番。

首先，本次研究結(jié)果可以說(shuō)在線粒體抗衰的底層機(jī)制上前進(jìn)一大步，以往我們大多關(guān)注的、與線粒體抗衰相關(guān)的物質(zhì)，或促進(jìn)線粒體生化代謝過(guò)程，或誘導(dǎo)線粒體自噬，重新生成更多、結(jié)構(gòu)功能更完善的新線粒體，一直給線粒體“安排上”各類任務(wù)，卻拒絕接受它因衰老而大不如當(dāng)年的現(xiàn)實(shí)，不曾考慮讓它適時(shí)慢一些，去放松減個(gè)負(fù)。修復(fù)、再生固然重要，但應(yīng)勢(shì)而謀、因勢(shì)而動(dòng)、順勢(shì)而為，同樣不可缺少。

其次，我們又看到了熟悉的氨基酸（絲氨酸）的身影，早前“特定蛋白質(zhì)與氨基酸限制”已與大家聊過(guò)，時(shí)光派會(huì)員群內(nèi)曾有群友在交流時(shí)提到，是否額外補(bǔ)充某些氨基酸就能延壽？而今日結(jié)果，或能部分解答：即使某個(gè)氨基酸在單一控制試驗(yàn)里取得了不錯(cuò)的抗衰療效，但當(dāng)與其他抗衰機(jī)制疊加，不見得一定還有效，或者是有協(xié)同功效。

文至于此，更感衰老科學(xué)之無(wú)窮奧妙，科學(xué)機(jī)制與思維萬(wàn)物更新，雖不少晦澀難懂，卻好比釜底抽薪，這些底層邏輯或許才是人類永生的希望。

—— TIMEPIE ——

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