撰文：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 敦敦

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）受到了全球的重視，主要是因?yàn)槠湓诿庖哒{(diào)節(jié)方面的巨大潛力和在組織再生方面發(fā)揮的治療功能。各種研究已經(jīng)在許多體外和體內(nèi)模型中揭示了間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎、抗衰老、重建和促進(jìn)傷口愈合的潛力。同時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)展促進(jìn)了特定指南和質(zhì)量控制方法的發(fā)布，推進(jìn)了這種干細(xì)胞在臨床上應(yīng)用發(fā)展。

日前，發(fā)表在《Stem Cell Research & Therapy》雜志的一篇新綜述對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)中的臨床應(yīng)用進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)[1]，概述了間充質(zhì)干細(xì)胞治療多種疾病的有效性及安全性。通過這篇綜述，大家可以進(jìn)一步了解間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用潛力和價(jià)值。

再生醫(yī)學(xué)與間充質(zhì)干細(xì)胞

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，人類的壽命得以延長(zhǎng)，但是多種慢性疾?。喝绨柎暮Ｄ?、慢性腎功能衰竭、缺血性心臟病、骨關(guān)節(jié)炎等，依靠傳統(tǒng)的藥物以及手術(shù)治療難以治愈，并且長(zhǎng)期的組織器官損傷最終會(huì)走向功能衰退及衰竭，終末期疾病最有效的治療手段只有器官移植，但器官供體遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足龐大的治療需求。

新興的再生醫(yī)學(xué)為恢復(fù)器官結(jié)構(gòu)和功能提供了新的方向與可能。再生醫(yī)學(xué)是通過生物學(xué)方法，促進(jìn)機(jī)體自我修復(fù)與再生或者構(gòu)建新的組織與器官，以改善或恢復(fù)損傷組織和器官的功能。干細(xì)胞是再生醫(yī)學(xué)中最重要的“種子”細(xì)胞，能分化為各種類型的細(xì)胞，可以修復(fù)損傷或更新老化的細(xì)胞、組織和器官，為治療多種器官結(jié)構(gòu)功能損傷提供了可能。

干細(xì)胞可以分化產(chǎn)生特定細(xì)胞，以修復(fù)或再生體內(nèi)受損器官，包括骨、皮膚傷口、牙髓炎和缺血性心臟組織等。此外，一些研究表明成體干細(xì)胞釋放出許多具有抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)、促血管生成等功能的生物活性因子，可刺激組織器官再生。

間充質(zhì)干細(xì)胞是成體干細(xì)胞中最主要的成員，通?？梢员缓?jiǎn)單快速地從機(jī)體組織中分離出來；越來越多的研究表明，MSCs因其分化多能性、自我更新能力、長(zhǎng)期離體增殖能力、旁分泌功能以及免疫調(diào)節(jié)作用，在多種組織器官再生治療中具有巨大潛力，如神經(jīng)、肝臟、腎臟、心臟、骨以及皮膚再生等。

間充質(zhì)干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)中的臨床應(yīng)用

由于上述特點(diǎn)，MSCs顯然將在臨床試驗(yàn)中發(fā)揮重要的治療作用。越來越多的研究者將MSCs應(yīng)用到神經(jīng)、肝臟、腎臟、骨骼、心臟病和傷口愈合等疾病最新研究中。

01# 心臟修復(fù)

當(dāng)心肌細(xì)胞因缺血和其他因素而受損時(shí)，剩余心肌細(xì)胞的增殖能力受到限制，心肌出現(xiàn)局限性或彌漫性纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致心臟功能障礙，最終發(fā)展為心力衰竭。近年來心臟病患者人數(shù)迅速增加，迫切需要?jiǎng)?chuàng)新療法應(yīng)對(duì)心臟病治療困境。再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞療法為其提供了新方向。

在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)缺血性心力衰竭患者進(jìn)行心肌內(nèi)注射骨髓MSCs或安慰劑，對(duì)患者進(jìn)行了12個(gè)月的臨床隨訪[2]。結(jié)果觀察到MSCs組左心室收縮末期容積顯著降低，每搏輸出量和心肌質(zhì)量也顯著改善。此外，觀察到MSCs組心臟瘢痕組織數(shù)量顯著下降，沒有發(fā)現(xiàn)副作用。研究者還檢索了患者4年的住院和生存數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)MSCs組因心絞痛住院的人數(shù)顯著減少。該研究表明心肌內(nèi)注射MSCs可改善缺血性心力衰竭患者的心肌功能和心肌質(zhì)量。

02# 骨修復(fù)

骨折、骨缺損、骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥等是常見的骨損傷疾病類型，骨愈合可能由于多種因素發(fā)生延遲愈合或者不愈合。隨著骨組織生物學(xué)以及骨組織工程的發(fā)展，MSCs在骨組織再生治療中受到廣泛關(guān)注。

在一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的I/IIa期臨床試驗(yàn)中，研究者將異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（商品名ALLOB?）經(jīng)皮植入22名非感染性延遲愈合長(zhǎng)骨骨折患者的骨折區(qū)域[3]。經(jīng)過6個(gè)月隨訪，患者的計(jì)算機(jī)斷層掃描聯(lián)合評(píng)分（TUS）和全球疾病評(píng)估評(píng)分（GDE）得到改善，骨折部位觸診疼痛減輕，但該報(bào)告了三起嚴(yán)重的細(xì)胞相關(guān)不良事件。

在另一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照的I/IIa期試驗(yàn)中，研究者對(duì)骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折（OVCF）患者進(jìn)行人臍帶沃頓膠間充質(zhì)干細(xì)胞（WJ-MSCs）和特立帕肽聯(lián)合給藥，對(duì)照組只注射特立帕肽[4]。在12個(gè)月的隨訪中，相比對(duì)照組，聯(lián)合治療組患者疼痛視覺模擬評(píng)分和殘疾指數(shù)評(píng)分顯著下降，并且脊柱計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）圖像顯示，聯(lián)合治療組患者骨折椎骨的微結(jié)構(gòu)也更好。

03# 傷口修復(fù)

許多研究表明，MSCs可以協(xié)助傷口愈合過程的所有階段，MSCs可遷移到皮膚損傷部位發(fā)揮其功能，通過抑制炎癥、增加成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化能力等改善皮膚再生，減少皮膚疤痕。

在一項(xiàng)研究中，346名皮膚傷口患者接受了脂肪MSCs治療，結(jié)果顯示MSCs可促進(jìn)患者創(chuàng)面愈合，患者傷口肉芽組織覆蓋率、愈合率和肉芽組織厚度均得到改善，且在研究期間未觀察到嚴(yán)重的不良事件[5]。

間充質(zhì)干細(xì)胞未來臨床發(fā)展思考

近年來由于具有免疫調(diào)節(jié)功能以及分化成各種細(xì)胞的能力，MSCs成為再生醫(yī)學(xué)的種子細(xì)胞，并且近年來干細(xì)胞分離、培養(yǎng)和分化等相關(guān)技術(shù)日趨成熟，使MSCs在臨床中用于各種組織器官修復(fù)和再生成為可能。在骨骼和心臟疾病中MSCs具有良好的治療效果，并且多數(shù)臨床試驗(yàn)中未發(fā)生嚴(yán)重的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，具有較高的安全性。

值得一提的是，根據(jù)本綜述中提到的試驗(yàn)，靜脈注射MSCs是最常用的給藥方式，并且重復(fù)注射MSCs比單次注射治療效果更好。然而，目前MSCs治療改善多種疾病的機(jī)制仍未明確，還需要進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)機(jī)制研究，為MSCs再生治療提供更加可靠的科學(xué)依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

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[2] Mathiasen AB, Qayyum AA, J?rgensen E, et al. Bone marrow-derived mesenchymal stromal cell treatment in patients with ischaemic heart failure: final 4-year follow-up of the MSC-HF trial. Eur J Heart Fail. 2020;22(5):884-892.

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[3] Jayankura M, Schulz AP, Delahaut O, et al. Percutaneous administration of allogeneic bone-forming cells for the treatment of delayed unions of fractures: a pilot study. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):363.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34174963/

[4] Shim J, Kim KT, Kim KG, et al. Safety and efficacy of Wharton's jelly-derived mesenchymal stem cells with teriparatide for osteoporotic vertebral fractures: A phase I/IIa study. Stem Cells Transl Med. 2021;10(4):554-567.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33326694/

[5] Zhou L, Wang H, Yao S, Li L, Kuang X. Efficacy of Human Adipose Derived Mesenchymal Stem Cells in Promoting Skin Wound Healing. J Healthc Eng. 2022;2022:6590025.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35368914/

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