在過去二十年里，神經(jīng)免疫在疼痛研究領(lǐng)域空前活躍。大量研究表明了免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用在神經(jīng)病理性疼痛的確立和維持中發(fā)揮關(guān)鍵作用。但另一方面，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)免疫還參與疼痛的緩解。神經(jīng)病理性疼痛可能與參與疼痛緩解的免疫細(xì)胞及其細(xì)胞因子的功能失調(diào)有關(guān)。

澳大利亞的新南威爾士大學(xué)生理學(xué)Gila Moalem-Taylor團(tuán)隊(duì)于2023年3月1日在Nature Reviews Neurology雜志發(fā)表綜述論文，系統(tǒng)闡述了固有免疫、適應(yīng)性免疫、腦膜免疫、腸道微生物及特異性鎮(zhèn)痛因子如何參與疼痛緩解，并討論了靶向這些機(jī)制治療疼痛的可能性。

固有免疫系統(tǒng)包括中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等。這些細(xì)胞通過高度保守的PAMP和DAMP識(shí)別病原體和損傷，釋放細(xì)胞因子和趨化因子，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。研究表明特定群體的固有免疫細(xì)胞參與疼痛緩解：分泌S100A8和S100A9的中性粒細(xì)胞的短暫激活；在神經(jīng)損傷早期自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；產(chǎn)生SMOC2的成纖維細(xì)胞；M2樣巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的胞葬作用、向神經(jīng)元傳遞線粒體、抗炎因子和鴉片樣物質(zhì)的產(chǎn)生；釋放IGF1的CD11c+小膠質(zhì)細(xì)胞。

適應(yīng)性免疫是由T細(xì)胞介導(dǎo)的抗原特異性細(xì)胞反應(yīng)和B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫所構(gòu)成，提供持久的免疫保護(hù)。B細(xì)胞在神經(jīng)病理性疼痛中的作用并不清楚，也沒有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)表明B細(xì)胞的疼痛緩解作用。相反，抗炎的TH細(xì)胞、具有免疫抑制作用的Treg細(xì)胞、TIM3+ CD8+細(xì)胞和表達(dá)鴉片樣物質(zhì)的T細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)參與不同神經(jīng)病理性疼痛綜合征的疼痛緩解。

圖1、外周感覺神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)中傷害感受神經(jīng)元與參與疼痛緩解的免疫細(xì)胞的相互作用

腦膜由硬腦膜、蛛網(wǎng)膜和軟腦膜組成。腦膜系統(tǒng)中駐留多種固有免疫和適應(yīng)性免疫的細(xì)胞。腦膜中的MMR+CD163+抗炎巨噬細(xì)胞及雌性動(dòng)物中的腦膜自然殺傷細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞和Treg細(xì)胞均有研究提示參與疼痛緩解。然而，腦膜中的免疫細(xì)胞通過何種具體機(jī)制影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的功能尚待探究。

圖2、脊髓和腦膜中傷害感受神經(jīng)元與參與疼痛緩解的免疫細(xì)胞的相互作用

腸道微生物有包括細(xì)菌、古生菌、真菌和病毒的數(shù)十億微生物，能夠產(chǎn)生GABA、去甲腎上腺素、多巴胺和血清素等神經(jīng)遞質(zhì)、短鏈脂肪酸和膽酸等代謝物、LPS和肽聚糖等PAMP。這些物質(zhì)能夠進(jìn)入全身循環(huán)到達(dá)神經(jīng)系統(tǒng)，與免疫細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，從而調(diào)節(jié)外周和中樞的傷害感受通路。

圖3、腸道微生物如何參與疼痛緩解

特異性促疼痛緩解因子（SPM）是一類脂質(zhì)來源的分子。SPM通過減少中心粒細(xì)胞浸潤(rùn)、募集非致炎巨噬細(xì)胞吞噬組織碎片，促進(jìn)炎癥緩解。有大量臨床前證據(jù)表明SPM通過作用于各自對(duì)應(yīng)的抗體，抑制前列腺素和白三烯等促炎物質(zhì)，調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫和神經(jīng)元活動(dòng)，具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛和抗炎功能。

圖4、特異性促疼痛緩解因子的生物合成及其受體信號(hào)通路

不同的免疫細(xì)胞能促進(jìn)或者緩解疼痛，同一細(xì)胞的功能隨時(shí)間發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。因此，加深對(duì)神經(jīng)免疫機(jī)制在疼痛緩解中的作用的理解，對(duì)于找到新的鎮(zhèn)痛療法是至關(guān)重要的。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41582-023-00777-3

參考文獻(xiàn)

Fiore, N.T., Debs, S.R., Hayes, J.P. et al. Pain-resolving immune mechanisms in neuropathic pain. Nat Rev Neurol 19, 199–220 (2023).

編譯作者：Hong Chaoli（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）