衰老生物學(xué)發(fā)展至今，奇聞異事不在少數(shù)，但能同時(shí)得到兩本生物學(xué)頂級(jí)雜志《Nature》和《Cell》交口稱(chēng)贊、一經(jīng)發(fā)表就讓大批抗衰愛(ài)好者們躍躍欲試、在短短幾年內(nèi)就躋身最常見(jiàn)抗衰干預(yù)方法之流的抗衰舉措，你知道是什么嗎？

今天，派派要為你介紹的這位就是上述抗衰干預(yù)方法的開(kāi)創(chuàng)者。雖然這種抗衰干預(yù)方法在不少人看來(lái)有些“荒誕不經(jīng)”，但這位學(xué)者發(fā)現(xiàn)這種干預(yù)的過(guò)程卻無(wú)比勵(lì)志。

第四屆衰老干預(yù)論壇我們有幸邀請(qǐng)到了這位來(lái)自萊布尼茨衰老研究所的傳奇教授：Dario Riccardo Valenzano，為我們講述他所取得的學(xué)術(shù)研究成果！不過(guò)在此之前，讓我們先睹為快，聽(tīng)一聽(tīng)Valenzano教授自己的故事。

20多年前，年輕的Valenzano也是一位勤勤懇懇的實(shí)驗(yàn)室打工仔。

還在他導(dǎo)師亞歷山德羅·切萊里諾（Alessandro Cellerino）的實(shí)驗(yàn)室里當(dāng)研究生的時(shí)候，為了完成一份出色的畢業(yè)論文，Valenzano沉迷于猿類(lèi)和人類(lèi)的行為進(jìn)化，并為此在動(dòng)物園里認(rèn)真觀察了幾個(gè)月的猩猩。

但是很快，Valenzano人生轉(zhuǎn)機(jī)的前奏就出現(xiàn)了。

導(dǎo)師切來(lái)里諾收到了一份來(lái)自朋友的禮物——一種名為Nothobranchius Furzeri（綠松石鳉魚(yú)）的小魚(yú)，切來(lái)里諾將這份禮物養(yǎng)在了實(shí)驗(yàn)室的水族箱里[1]。

這種長(zhǎng)度最長(zhǎng)也只有7cm，但是擁有漂亮花紋的小魚(yú)吸引了Valenzano的注意力，并讓他迅速拋棄了動(dòng)物園里的“舊愛(ài)”猩猩，轉(zhuǎn)戰(zhàn)非洲南部，只為找到、收集這種小魚(yú)的自然種群。

圖注：綠松石鳉魚(yú)的正面和側(cè)面

綠松石鳉魚(yú)擁有這樣的魅力，自然有其在衰老生物學(xué)研究中得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)——短壽。

和綠松石鳉魚(yú)一樣在生物研究領(lǐng)域“打工”的老牌模式生物斑馬魚(yú)的壽命一般在4-6年，但這種鳉魚(yú)因?yàn)樯钤跅l件艱苦、隨時(shí)可能干涸的非洲、南美洲臨時(shí)淡水水域，已經(jīng)進(jìn)化出了1年以內(nèi)的壽命，中位壽命不足6個(gè)月，即使放到環(huán)境溫和適宜的實(shí)驗(yàn)室里也是如此[2]。

作為壽命最短的脊椎動(dòng)物，綠松石鳉魚(yú)的壽命只比另一常用模式動(dòng)物果蠅長(zhǎng)一倍[3]，但卻能反映更多接近同為脊椎動(dòng)物的人類(lèi)的衰老現(xiàn)象。“我想開(kāi)發(fā)相當(dāng)于果蠅的脊椎動(dòng)物來(lái)研究脊椎動(dòng)物衰老的生物學(xué)”Valenzano解釋道。

圖注：壽命從低到高排列的模式生物們

隨著對(duì)綠松石鰹魚(yú)的研究不斷深入，Valenzano還在這種小魚(yú)身上收獲了更多的驚喜。

• 免疫系統(tǒng)衰老與人類(lèi)相似。綠松石鳉魚(yú)的胸腺隨著年齡的增長(zhǎng)而變小，產(chǎn)生抗體的 B 細(xì)胞的多樣性下降，而記憶細(xì)胞和一些B細(xì)胞克隆會(huì)增多，反映其免疫能力的衰退[4]；

• 衰老原因也有相似之處。有害突變的廣泛積累也是綠松石鳉魚(yú)的關(guān)鍵衰老原因，這種基因組不穩(wěn)定的現(xiàn)象不僅僅是人類(lèi)衰老的專(zhuān)利[5]；
  

• 還有和人類(lèi)相同的衰老相關(guān)疾病和癥狀。端粒縮短、癌癥、再生能力喪失、運(yùn)動(dòng)活動(dòng)減少、認(rèn)知能力下降……綠松石鳉魚(yú)大量復(fù)刻了人類(lèi)的衰老表征[6]；
  

• 最后也是最重要的，腸道菌群隨衰老進(jìn)程的變化和人類(lèi)相似！老年魚(yú)的細(xì)菌多樣性要低得多，并與其衰老進(jìn)程密切相關(guān)[7]。

綠松石鳉魚(yú)的衰老和人類(lèi)越像，它在成為衰老生物學(xué)專(zhuān)屬模式生物的道路上就越走越遠(yuǎn)，Valenzano與這種小魚(yú)之間的淵源也越深。

從2002年開(kāi)始，經(jīng)歷十多年的堅(jiān)持，Valenzano一直在試圖把綠松石鳉魚(yú)推上模式生物的位置，同領(lǐng)域的前輩（研究犬類(lèi)抗衰的衰老生物學(xué)大咖Matt Kaeberlein教授）對(duì)他的工作表示鼓勵(lì)，但仍持觀望態(tài)度：“現(xiàn)在確定鳉魚(yú)是否會(huì)成為下一個(gè)最偉大的衰老模型還為時(shí)過(guò)早”[8]。

于是在2017年，綠松石鳉魚(yú)決定給已經(jīng)成為老師4年的Valenzano一份大禮[9]。

Valenzano教授和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，綠松石鳉魚(yú)的腸道微生物分布多樣性與其他衰老生物學(xué)模式生物類(lèi)似，其中最豐富的四種細(xì)菌：變形菌門(mén)、厚壁菌門(mén)、放線菌門(mén)和擬桿菌門(mén)，也和人類(lèi)一模一樣。

圖注：在腸道微生物方面，綠松石鳉魚(yú)比其他模式生物更適合模擬人類(lèi)衰老

而且，在綠松石鳉魚(yú)短短不到6個(gè)月的生命里，1.5個(gè)月大的小魚(yú)和4個(gè)月大的老魚(yú)之間，存在著顯著的差異：多樣性下降、豐度降低、種類(lèi)組成也發(fā)生變化。

比如，幼魚(yú)的腸道菌群與糖酵解和多糖代謝相關(guān)，而老魚(yú)的腸道菌群中，與碳水化合物、核苷酸和氨基酸代謝等正常生理途徑相關(guān)的細(xì)菌被耗盡，而與發(fā)病機(jī)制、運(yùn)輸和分解代謝相關(guān)的細(xì)菌猛增，且毒性更強(qiáng)。

圖注：小魚(yú)和老魚(yú)之間的腸道菌群差異

當(dāng)時(shí)的人們已經(jīng)通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群似乎與壽命和健康期有關(guān)，但是還沒(méi)有想過(guò)移植菌群抗衰延壽的想法。

但糞菌移植的誕生并非偶然，在此之前，就有類(lèi)似的“老少移植研究”——2005年問(wèn)世的“換血抗衰”。將年輕鼠的血液移植給老年鼠，似乎能延緩和改善老年鼠的衰老[10]。

在前人的啟發(fā)下，也在不同年齡魚(yú)腸道菌群差異的基礎(chǔ)上，Valenzano教授決定嘗試為它們移植腸道菌群。

他們用抗生素清除中年魚(yú)（9.5周，約2.5個(gè)月大）的腸道菌群，再給它們生活的水里分別投放6周小魚(yú)的排泄物、9.5周中年魚(yú)的排泄物或假魚(yú)。

綠松石鳉魚(yú)其實(shí)不是愛(ài)吃“屎”的物種，但是它有個(gè)不好的習(xí)慣，就是會(huì)探測(cè)并嗦住投放進(jìn)水中的未知物，來(lái)判斷是否是食物。雖然可能馬上就察覺(jué)到不對(duì)勁吐掉了，但排泄物里屬于“貢獻(xiàn)魚(yú)”的腸道菌群會(huì)進(jìn)入嘗“屎”魚(yú)的體內(nèi)，并成功定植到它的腸道里[11-12]。

令人驚喜的是，年輕魚(yú)的糞便還真擁有延壽奇效！和嘗試了中年魚(yú)排泄物的中年魚(yú)相比，嘗試了年輕魚(yú)排泄物的中年魚(yú)壽命延長(zhǎng)了41%；這些中年魚(yú)還獲得了年輕小魚(yú)那樣的活動(dòng)能力，在水中游動(dòng)能恢復(fù)到青春時(shí)的活躍。

這時(shí)候再去檢測(cè)這些中年魚(yú)體內(nèi)的腸道菌群就會(huì)發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌豐度增高了，接近年輕水平，且這種腸道微生物的改善效果能一直持續(xù)到16周的老年時(shí)期。

和血液移植實(shí)驗(yàn)一樣，Valenzano團(tuán)隊(duì)也嘗試了把老魚(yú)的糞便喂給幼魚(yú)吃，但是幼魚(yú)并沒(méi)有因此而折壽。看來(lái)糞菌移植給綠松石鳉魚(yú)帶來(lái)的抗衰延壽好處還是單向的，這種特性也拓寬了這種“吃屎抗衰法”的應(yīng)用潛力。

圖注：左上為接受糞菌移植的中年魚(yú)的壽命延長(zhǎng)，右上為接受糞菌移植的中年魚(yú)的運(yùn)動(dòng)能力的改善，左下為接受糞菌移植的中年魚(yú)的腸道菌群改善，右下為接受糞菌移植的年輕魚(yú)的壽命不受影響

綜上，Valenzano教授在綠松石鳉魚(yú)的幫助下成功首創(chuàng)了“吃屎延壽”的概念。雖然他自己抱著非常謹(jǐn)慎的態(tài)度表示：“對(duì)于人類(lèi)來(lái)說(shuō)，現(xiàn)在考慮延長(zhǎng)生命的糞菌移植手術(shù)還為時(shí)過(guò)早”[11]，但這項(xiàng)研究一經(jīng)發(fā)表就得到了衰老生物學(xué)界的高度關(guān)注，引來(lái)《Cell》、《Nature》等頂刊爭(zhēng)相報(bào)道[11-13]，Valenzano教授也因此一文成名。

圖注：2017年注定要因?yàn)閂alenzano和綠松石鳉魚(yú)成為衰老生物學(xué)熱鬧的一年

轉(zhuǎn)眼間，距離Valenzano教授的第一篇“糞菌移植延壽”文章發(fā)表已經(jīng)過(guò)去6年，如今糞菌移植抗衰又發(fā)展到什么地步了呢？

2023年初，腸道微生物失調(diào)正式被列入衰老十二大標(biāo)識(shí)[14]，除了有數(shù)不清的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在為糞菌移植“代言”，人體臨床也證明了糞菌移植的安全性及認(rèn)知改善等效果[15]。腸道菌群在抗衰延壽中的重要性被反復(fù)強(qiáng)調(diào)，糞菌移植的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展也水漲船高。

電視名人金·卡戴珊（Kim Kardashian）在接受《紐約時(shí)報(bào)》采訪時(shí)甚至表示，只要能變得更年輕，她愿意每天吃屎，“吃屎”躋身“抗衰延壽”的行列，似乎也不再是一件新鮮事。

只要愿意，人們能通過(guò)結(jié)腸鏡、灌腸劑、口服膠囊等各種方式開(kāi)展糞菌移植，能提供糞菌移植服務(wù)的機(jī)構(gòu)也數(shù)不勝數(shù)，還有非營(yíng)利性糞便銀行的開(kāi)設(shè)，為個(gè)人提供糞便存儲(chǔ)服務(wù)[16]。

糞菌移植抗衰發(fā)展得如火如荼，它的開(kāi)創(chuàng)者Dario Riccardo Valenzano教授無(wú)疑是成功的，那他現(xiàn)如今又在研究什么呢？

想了解Valenzano教授本人對(duì)糞菌移植抗衰的看法嗎？想知道Valenzano教授的新研究涉及哪些方面？想猜測(cè)Valenzano教授能不能再次引發(fā)衰老生物學(xué)潮流？你需要一張時(shí)光“抗衰方舟船票”！

—— TIMEPIE ——

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參考文獻(xiàn)

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