近年來，可穿戴技術(shù)、數(shù)據(jù)科學(xué)和機器學(xué)習(xí)的進步已經(jīng)開始改變循證醫(yī)學(xué)，為下一代“深度”醫(yī)學(xué)的未來提供了很好的開端。盡管基礎(chǔ)科學(xué)和技術(shù)取得了驚人的進步，但主要醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的臨床轉(zhuǎn)化進程仍然是非常滯后的。雖然新冠肺炎大流行暴露了臨床試驗的固有系統(tǒng)局限性，但也引發(fā)了一些積極的變化，包括新的試驗設(shè)計、轉(zhuǎn)向更以患者為中心和直觀的證據(jù)生成系統(tǒng)。從這個角度來看，Vivek Subbiah教授分享了其對臨床試驗和循證醫(yī)學(xué)未來的思索。

——Nat. Med.期刊介紹——

• 所屬分類：首頁?>?SCI期刊?>?醫(yī)學(xué)

• 期刊名：?NATURE MEDICINE

• 期刊名縮寫：NAT MED

• 期刊ISSN：1078-8956

• E-ISSN：1546-170X

• 2022年影響因子/JCR分區(qū)：87.241/Q1

• 學(xué)科與分區(qū)：MEDICINE, RESEARCH & EXPERIMENTAL - SCIE(Q1); CELL BIOLOGY - SCIE(Q1); BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY - SCIE(Q1)

• 出版國家或地區(qū)：UNITED STATES

• 出版周期：Monthly

• 出版年份：1995

——Vivek Subbiah簡介——

Department of Investigational Cancer Therapeutics, Division of Cancer Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA.?

Division of Pediatrics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA.?

MD Anderson Cancer Network, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA. ?

——正文——

過去的30年，科學(xué)研究取得了驚人的、無與倫比的進步—從更好地理解基本疾病過程的病理生理學(xué)，以原子分辨率揭示細胞機制，到開發(fā)改變醫(yī)學(xué)各個領(lǐng)域疾病進程和結(jié)果的療法。此外，基因組學(xué)、免疫學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、腸道微生物組、表觀遺傳學(xué)和病毒學(xué)的指數(shù)級增長，以及大數(shù)據(jù)科學(xué)、計算生物學(xué)和人工智能，有效推動了這些進步。此外，CRISPR–Cas9技術(shù)的出現(xiàn)為個性化醫(yī)療帶來了一系列機會。

盡管取得了這些進展，但在醫(yī)學(xué)和臨床研究的大多數(shù)領(lǐng)域，臨床的轉(zhuǎn)化研究發(fā)展還是非常落后的。藥物開發(fā)和臨床試驗對所有利益相關(guān)者來說仍然是昂貴的，失敗率非常高。超過三分之二的化合物死于名為“死亡谷”階段。要使藥物成功——完全通過藥物開發(fā)的所有階段進入臨床——需要花費15-25億美元。再加上困擾醫(yī)療系統(tǒng)的固有低效率和不足之處，逐步導(dǎo)致臨床研究出現(xiàn)危機。因此，需要創(chuàng)新策略來吸引患者，并產(chǎn)生必要的證據(jù)，推動臨床取得新進展，從而改善公共衛(wèi)生條件。

在新冠肺炎大流行之前，30年來臨床研究的開展幾乎保持不變，一些試驗行為規(guī)范和規(guī)則，盡管陳舊，但毫無疑問。新冠疫情暴露了試驗過程中的許多固有系統(tǒng)性限制，并迫使臨床試驗研究企業(yè)重新評估所有過程，從而破壞、催化和加速了該領(lǐng)域的創(chuàng)新。吸取的經(jīng)驗教訓(xùn)應(yīng)有助于研究人員設(shè)計和實施下一代“以患者為中心”的臨床試驗。

臨床專業(yè)的亞專業(yè)化導(dǎo)致了專業(yè)內(nèi)部和專業(yè)之間的隔閡；每個主要疾病領(lǐng)域似乎都完全獨立運作。然而，最好的臨床治療是以多學(xué)科的方式提供的，所有相關(guān)信息都可以獲得。更好的臨床研究應(yīng)該利用從每個專業(yè)獲得的知識，實現(xiàn)一種協(xié)作模式，從而實現(xiàn)多學(xué)科、高質(zhì)量的醫(yī)學(xué)持續(xù)創(chuàng)新。盡管單一的模型可能不適用于所有疾病，但跨學(xué)科合作將使該系統(tǒng)更有效地生成最佳證據(jù)。

在接下來的十年里，機器學(xué)習(xí)、深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和多模式生物醫(yī)學(xué)人工智能的應(yīng)用將從各個角度重振臨床研究，包括藥物發(fā)現(xiàn)、圖像解釋、簡化電子健康記錄、改進工作流程，并隨著時間的推移，促進公共衛(wèi)生系統(tǒng)的優(yōu)化完善（圖1）。此外，可穿戴設(shè)備、傳感器技術(shù)和醫(yī)療物聯(lián)網(wǎng)（IoMT）架構(gòu)的創(chuàng)新為獲取數(shù)據(jù)提供了許多機會和挑戰(zhàn)。從這個角度來看，Vivek Subbiah教授分享了其對臨床試驗和證據(jù)生成未來的愿景，并探討了臨床試驗設(shè)計、臨床試驗進行和證據(jù)生成領(lǐng)域需要改進的地方。

圖1.?從現(xiàn)在到未來的藥物開發(fā)時間表

該數(shù)字代表了從藥物發(fā)現(xiàn)到首次人體1期臨床試驗以及最終獲得FDA批準(zhǔn)的時間軸。IV期臨床試驗是在FDA批準(zhǔn)后進行，可能持續(xù)數(shù)年。隨著時間的推移，迫切需要通過藥物發(fā)現(xiàn)、解釋成像、簡化電子健康記錄和改進工作流程來優(yōu)化臨床試驗進程。在藥物開發(fā)的各個階段，人工智能可以在許多方面提供幫助。深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；電子健康記錄；IoMT，醫(yī)療物聯(lián)網(wǎng)；機器學(xué)習(xí)。

延伸閱讀

藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的過程，以及每一步的失敗率

研發(fā)一個上市藥物的平均總花費為17.5億美元，90%的臨床候選藥物在研發(fā)過程中會折戟，創(chuàng)新藥的研發(fā)，充滿了未知的挑戰(zhàn)，猶如跟上帝擲色子。特別是近年來，依托于II期單臂快速獲批上市的藥物/適應(yīng)癥，在III期試驗中的陰性結(jié)果，而慘遭撤回。像學(xué)術(shù)論文撤回一樣，令行業(yè)的研發(fā)，重新審視II期的一些積極信號，是否能保證III期的陽性結(jié)果？爭執(zhí)的點，肯定不是ORR和OS的相關(guān)性，而是PFS對OS結(jié)果的預(yù)判性。遂導(dǎo)致，新藥的研發(fā)，相較于以往，在以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療賽道中，平添更多不確定因素。

——臨床研究設(shè)計——

試驗設(shè)計是臨床研究中最重要的步驟之一。更好的方案設(shè)計可以帶來更好的臨床試驗進程和更快的“通過/不通過”決策。此外，設(shè)計拙劣、試驗失敗造成的損失不僅是經(jīng)濟損失，也是社會損失。

隨機對照試驗面臨的挑戰(zhàn)

隨機對照試驗（RCTs）一直是醫(yī)學(xué)所有領(lǐng)域證據(jù)生成的黃金標(biāo)準(zhǔn)，因為它們允許在沒有混雜因素的情況下對試驗組的治療效果進行預(yù)估。理想情況下，每一種藥物或干預(yù)措施都應(yīng)該通過控制良好的隨機對照試驗進行研究。然而，進行隨機對照試驗并不總是可行的，因為在及時生成證據(jù)、成本、狹窄人群的設(shè)計、倫理障礙以及進行這些試驗所需的時間方面存在挑戰(zhàn)。當(dāng)它們完成并發(fā)表時，隨機對照試驗很快就過時了（個人引申：以當(dāng)前火熱的腫瘤免疫療法為例，很多研究開始時對照組設(shè)計的都是化療或靶向治療對照組，還未完成時，標(biāo)準(zhǔn)治療方案已經(jīng)變?yōu)槊庖呗?lián)合方案）。此外，試驗設(shè)計是孤立的，許多臨床問題仍未得到解答。因此，傳統(tǒng)的試驗設(shè)計范式必須適應(yīng)基因組學(xué)、免疫學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的當(dāng)代快速發(fā)展。

?臨床試驗設(shè)計進步

臨床實踐需要高質(zhì)量的證據(jù)，這在傳統(tǒng)上是通過隨機對照試驗實現(xiàn)的。在過去的十年里，在“主”協(xié)議（適用于幾個子研究的總體協(xié)議）的設(shè)計、實施和實施方面取得了實質(zhì)性進展，這導(dǎo)致了許多臨床實踐的變化，這些變化在一定程度上改善了隨機對照試驗的停滯。應(yīng)對這一需求的方法學(xué)創(chuàng)新涉及在一個總體試驗框架下聯(lián)合評價多種治療對多種患者或多種疾病的效果。這種創(chuàng)新的成果被稱作母方案（master protocol），是一個被設(shè)計為解決多個問題的整體性試驗方案。母方案可以設(shè)計為在多種疾病中評估一種或多種干預(yù)措施，也可以在單一疾?。ǜ鶕?jù)當(dāng)前的疾病分類）中評估多種干預(yù)措施，每種干預(yù)措施靶向一種疾病亞型或一個由生物標(biāo)志物定義的特定人群。在這個廣泛性的母方案定義之下，包含了4種不同的試驗方案：傘形研究、籃子研究、平臺研究和主觀察性試驗（MOT）（圖2）。這四者都是由一系列試驗或子研究所組成的。這些試驗或子研究共享關(guān)鍵設(shè)計和實施要素，因此能夠發(fā)揮比單獨設(shè)計和獨立實施時更好的協(xié)調(diào)作用。

圖2.?主協(xié)議的類別

主方案包括四個不同類別的研究，即籃子研究、傘式研究、平臺研究和主觀察性試驗（MOT）。每一項都是獨特的試驗設(shè)計，可以包括具有控制干預(yù)的獨立因素，可以單獨和/或集體分析，增加靈活性。

延伸閱讀

籃子研究：

籃子試驗最早是 2014 年美國癌癥研究協(xié)會 (AACR) 提出針對精準(zhǔn)癌醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新性臨床試驗。籃子試驗指將相同基因突變的多個腫瘤類型作為研究對象，進行靶向治療，而不是基于腫瘤發(fā)生部位和病理類型，打破了腫瘤部位和形態(tài)特征的框架。也就是說只要患者患有攜帶某個特定基因突變的腫瘤，就可以考慮納入臨床試進行特定有針對性的靶向藥資料，其本質(zhì)就是一種藥物應(yīng)對不同的腫瘤。簡單說來：涵蓋多種疾病或組織學(xué)特征（即癌癥）。對參與者進行篩查后，靶點陽性的參與者即納入試驗，故試驗可能涉及許多不同的疾病或組織學(xué)特征?；@式試驗的母方案可以包含試驗不同生物標(biāo)志物-藥物組合的許多層。

傘式研究：

傘式研究是一種針對分層為多個亞組（基于預(yù)測性生物標(biāo)志物或其他預(yù)測性患者危險因素）的單一疾病評估多種靶向治療的前瞻性臨床試驗。雨傘試驗將某類疾病比喻成一把雨傘，比如撐起一把大傘（如肺癌），把具有不同的肺癌驅(qū)動基因，如 KRAS、EGFR、ALK 等攏聚在同一把雨傘之下，這把大傘，就是將不同的靶點檢測在同一時間里完成，然后根據(jù)不同的靶基因分配不同的精準(zhǔn)靶向藥物。簡單說來：試驗時需篩查患者是否存在某生物標(biāo)志物或其他特征，然后根據(jù)篩查結(jié)果將患者分配入不同的層。在各層中研究多種藥物，根據(jù)疾病的不同，可用隨機化設(shè)計或使用外部對照。

平臺研究：

這些是多組、多階段的研究設(shè)計，在同一母方案定義的背景下，將幾個干預(yù)組與一個共同的對照組進行比較。此外，該系列研究沒有明確的結(jié)束日），并且由于共享的對照組，比傳統(tǒng)試驗更有效，這確保了干預(yù)/實驗組的患者比例高于對照組。新冠肺炎治療（RECOVERY）平臺研究就是一個突出的例子；這項改變實踐的試驗確立了地塞米松是新冠肺炎的有效治療方法，也表明羥基氯喹無效。此類試驗也可用于數(shù)字心理健康干預(yù)，并可在資源有限的環(huán)境中輕松實施。

主觀察性試驗（MOT）：

The MOT is a prospective, observational study design that broadly accepts patients independently of biomarker signature and collects comprehensive data on each participant. The MOT is a combination of the master interventional trial and prospective observational trial designs and attempts to hybridize the power of biomarker-based master interventional protocols with the breadth of real-world data (RWD). This approach could be well suited to collect prospective RWD across many specialties; the Registry of Oncology Outcomes Associated with Testing and Treatment (ROOT) MOT is one example。（怕翻譯不準(zhǔn)，用英文原文比較容易理解）

圖3. 以患者為中心的臨床研究

臨床研究的主要組成部分——患者、研究中心、贊助商（大型和小型制藥公司）、政府/合作團體贊助商、監(jiān)管機構(gòu)、患者倡導(dǎo)組織和CRO——需要共同努力，以患者為中心進行臨床試驗。

Fig. 4 | Evidence-based deep medicine iceberg.

目前的循證醫(yī)學(xué)（EBM）金字塔只是冰山一角，幾乎沒有提供足夠的淺層證據(jù)來照顧普通患者。因此，需要對所有可用數(shù)據(jù)進行深度綜合和融合，以實現(xiàn)下一代的深度循證醫(yī)學(xué)。未來二十年的主要挑戰(zhàn)將是提取、整理和挖掘大量自然史數(shù)據(jù)、基因組學(xué)和所有組學(xué)分析、所有已發(fā)表的臨床研究、RWD和IoMT收集的數(shù)據(jù)，為深度醫(yī)學(xué)提供下一代證據(jù)。PRO，患者報告的結(jié)果。

參考文獻

Subbiah V. The next generation of evidence-based medicine. Nat Med. 2023 Jan;29(1):49-58. doi: 10.1038/s41591-022-02160-z. Epub 2023 Jan 16. PMID: 36646803.