學習內容

生物分子互作基礎

1.生物分子互作用研究方法

1.1蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理

1.2 分子對接研究生物分子相互作用

?1.3 蛋白蛋白對接研究分子相互作用

蛋白數據庫

1. PDB 數據庫介紹

1.1 PDB蛋白數據庫功能

1.2 PDB蛋白數據可獲取資源

1.3 PDB蛋白數據庫對藥物研發(fā)的重要性

2.PDB 數據庫的使用

2.1 靶點蛋白結構類型、數據解讀及下載

2.2 靶點蛋白結構序列下載

2.3 靶點蛋白背景分析及相關數據資源獲取途徑

?2.4 批量下載蛋白晶體結構

蛋白結構分析

1. Pymol 軟件介紹

1.1 軟件安裝及初始設置

1.2 基本知識介紹（如氫鍵等）

2.Pymol 軟件使用

2.1蛋白小分子相互作用圖解

2.2 蛋白蛋白相互作用圖解

2.3 蛋白及小分子表面圖、靜電勢表示

2.4蛋白及小分子結構疊加及比對

2.5繪相互作用力

2.6 Pymol動畫制作

3.實例講解與練習：

（1）尼洛替尼與靶點的相互作用，列出相互作用的氨基酸，并導出結合模式圖

（2）制作結合口袋表面圖

（3）Bcr/Abl靶點的PDB結構疊合

（4）制作蛋白相互作用動畫

（5）針對ACE2和新冠病毒Spike的蛋白晶體復合物，制作蛋白-蛋白相互作用圖

同源建模

1. 同源建模原理介紹

1.1 同源建模的功能及使用場景

1.2 同源建模的方法

1. Swiss-Model 同源建模；

2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）

2.2 蛋白序列比對

2.3 蛋白模板選擇

2.4 蛋白模型搭建

2.5 模型評價（蛋白拉曼圖）

?2.6 蛋白模型優(yōu)化

3.實例講解與練習：

用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根據相應參數和方法評價模型

小分子構建

1. ChemDraw軟件介紹

   1.1小分子結構構建

1.2 小分子理化性質（如分子量、clogP等）計算

2.實例講解與練習：

分別構建大環(huán)、氨基酸、DNA、RNA等分子

小分子化合物庫

1. 小分子數據庫

1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等數據庫介紹及使用

1.2 天然產物、中藥成分數據庫介紹及使用

生物分子互作用Ⅰ

Autodock

1.分子對接基礎

1.1分子對接原理及對接軟件介紹

1. 分子對接軟件（Autodock或薛定諤) 使用

   2.1半柔性對接

   2.1.1 ?小分子配體優(yōu)化準備 2.1.2 ?蛋白受體優(yōu)化及坐標文件準備 2.1.3 ?蛋白受體格點計算 2.1.4 ?半柔性對接計算

2.2對接結果評價

?2.2.1 ?晶體結構構象進行對比 ?2.2.2 ?能量角度評價對接結果 ?2.2.3 ?聚類分析評價對接結果 ?2.2.4 ?最優(yōu)結合構象的選擇 2.2.5 ?已知活性化合物對接結果比較

3.實例講解與練習：針對1IEP完成半柔性對接、柔性對接

虛擬篩選

2.3柔性對接

2.3.1 小分子配體優(yōu)化準備

2.3.2 蛋白受體優(yōu)化及坐標文件準備

2.3.3 蛋白受體格點計算

2.3.4 柔性對接計算

2.3.5 柔性對接結果評價

2.3.6 半柔性對接與柔性對接比較與選擇

1. 分子對接用于虛擬篩選（Autodock或薛定諤）

3.1 虛擬篩選定義、流程構建及演示

3.2 靶點蛋白選擇

3.3化合物庫獲取

3.4虛擬篩選

3.5 結果分析（打分值、能量及相互作用分析）

3.實例講解與練習：

對1IEP晶體復合物完成虛擬篩選，并對結果進行分析

生物分子互作用II

ZDOCK

1.預測蛋白-蛋白相互作用（ZDOCK）

1.1 受體和配體蛋白前期優(yōu)化準備

1.2 載入受體和配體分子

1.3蛋白蛋白相互作用對接位點設定

1.4蛋白蛋白對接結果分析與解讀

實例講解與練習：

ZDOCK模擬2019-nCoV的spike蛋白6VXX和ACE2蛋白晶體結構的相互作用

構效關系分析

1. 3D-QSAR模型構建（Sybyl軟件）

1.1 小分子構建

1.2 創(chuàng)建小分子數據庫 1.3 小分子加電荷及能量優(yōu)化 1.4 分子活性構象確定及疊合 1.5 創(chuàng)建3D-QSAR模型 1.6 CoMFA和CoMSIA模型構建 1.7 測試集驗證模型 1.8模型參數分析 1.9模型等勢圖分析 1.10 3D-QSAR模型指導藥物設計

1. 實例講解與練習：

搜集Imatinib或Bcr/Abl同靶點抑制劑小分子的類似物結構及其活性值，分別構建COMFA與COMSIA模型，并調整參數，獲得最佳預測模型

基于碎片藥物設計

基于碎片藥物設計（MOE軟件）

1.1基于碎片的藥物設計與發(fā)現(xiàn)

1.2 基于碎片化合物庫構建

1.2.1 骨架替換

1.2.2 碎片連接

1.2.3 碎片生長

1.3 基于藥效團的化合物庫生成

1.4 基于蛋白結合口袋的化合物庫生成

1.5 基于分子描述符的化合物庫生成

1.6 基于BREED規(guī)則的化合物庫構建

?1.7 基于碎片的化合物庫篩選

1. 實例講解與練習：

利用碎片替換、碎片鏈接、碎片生長以及BREED對晶體復合物中的小配體進行碎片化合物的生成，并對結果進行分析

分子動力學模擬

1. 分子動力學模擬簡介

1.1 分子動力學基本原理

1.2 分子動力學模擬在藥物設計中的作用

更多內容可以查看文檔：
https://docs.qq.com/doc/DTFlhZVFJSU9waGpo