——快 訊——

近日，阿斯利康宣布肝癌領(lǐng)域

Emerald-1研究

主要終點PFS報陽，Emerald-1是度伐利尤單抗聯(lián)合TACE和貝伐珠單抗用于不能手術(shù)的局部HCC的全球多中心研究。

EMERALD-1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、全球III期試驗，在總共616名符合栓塞條件的不可切除HCC患者中，同時進行Imfinzi聯(lián)合TACE，然后進行Imfinzi-聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗，直到進展。該試驗在北美、澳大利亞、歐洲、南美和亞洲等18個國家的157個中心進行。主要終點是Imfinzi和TACE加貝伐單抗與單獨TACE的PFS，次要終點包括Imfinzi加TACE的PFS、總生存率、患者報告的結(jié)果和客觀有效率。具體設(shè)計如下：

已經(jīng)確診的不適合根治術(shù)且既往沒有經(jīng)過TACE或系統(tǒng)治療的肝癌患者（n=600），按照1:1:1隨機比例分為3組。A組為TACE+度伐利尤單抗序貫度伐利尤單抗+安慰劑；B組為TACE+度伐利尤單抗序貫度伐利尤單抗+貝伐珠單抗；C組為TACE+安慰劑序貫安慰劑+安慰劑。

主要終點是B和C組的無進展生存（PFS）率

，次要終點包括：A和C組的PFS、所有組的PFS和總體生存（OS）率，各組的至進展時間、客觀緩解率（ORR）、反應(yīng)持續(xù)時間和疾病控制率；疾病相關(guān)癥狀、影響和健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）；各組的安全性和耐受性等。此外還有兩個探索性終點。

此次初步報道PFS陽性結(jié)果，也意味著TACE聯(lián)合靶免方案成為肝癌治療的新的手段。

TACE為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案應(yīng)用機制

免疫+TACE+靶向，也有在推進者，衷心期望已經(jīng)改寫了晚期肝癌1L診療格局的免疫治療，能夠真正啃下肝癌這個硬骨頭，造福更多的肝癌患者。

——2023 ESMO——

2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會已于10月20日-24日（中歐夏令時間CEST）在西班牙馬德里召開。ESMO大會涵蓋基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究以及最新臨床研究進展，將為臨床實踐、多學科討論等提供廣闊、卓越的學術(shù)平臺。

TACE治療HCC

TACE+多納非尼±PD-1抑制劑

治療

初始不可切除的肝細胞癌

的多中心回顧性研究(996P)?

背景:

對于不可切除的肝細胞癌（uHCC），經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）單藥治療的療效并不理想。一些研究表明，TACE與分子靶向藥物和程序性死亡-1（PD-1）抑制劑聯(lián)合顯示出潛在的協(xié)同作用，可以延長uHCC患者的總生存期。多納非尼是新一代多靶點酪氨酸激酶抑制劑，已被批準為uHCC的一線治療藥物。這項多中心回顧性研究旨在評估

TACE+多納非尼+PD-1抑制劑（TACE+DP）

對比

TACE+多納非尼（TACE+T）

治療uHCC的療效和安全性。

方法:

數(shù)據(jù)采集自中國6家中心，時間跨度為2021年7月至2022年7月，目標患者為接受TACE+DP或TACE+D一線治療的uHCC患者，對這些臨床數(shù)據(jù)進行回顧性分析。在TACE+DP組中：PD-1抑制劑，IV，Q3w，多納非尼（0.2 g），po，bid，直到出現(xiàn)無法忍受的毒性或疾病進展。在TACE+D組中，患者在

TACE后3-5天接受相同劑量的多納非尼

。根據(jù)mRECIST標準評估兩組之間的OS、PFS和腫瘤反應(yīng)。

結(jié)果:

本研究共計納入157名TACE+D組患者和166名TACE+P組患者。

TACE+DP組患者的mOS（18.1個月vs 13.2個月，P<0.001）

和

mPFS（10.6個月vs 7.9個月，P=0.001）

比TACE+D組患者更長。與TACE+D組相比，TACE+DP組的患者獲得了更高的ORR（50.6%vs. 41.4%，P=0.019）和更高的疾病控制率（DCR）（89.2%vs 82.8%，P=0.010）。TACE+DP和TACE+D的不良事件發(fā)生率和嚴重程度沒有顯著差異組（任何級別，92.9% vs. 94.6%，P=0.270；3或4級，33.8% vs. 37.3%，P=0.253）。

結(jié)論

TACE聯(lián)合多納非尼與PD-1抑制劑對比TACE聯(lián)合多納非尼顯著改善了PFS、OS和ORR，具有良好的安全性和耐受性。

TACE+侖伐替尼一線治療晚期肝細胞癌的有效性和安全性的前瞻性、觀察性臨床研究（PROLONG）：一項多中心，單臂，真實世界研究（952P）?

背景:

TACE聯(lián)合侖伐替尼在中國肝癌患者中的多項探索性臨床研究已有所報導。研究表明，基于TACE聯(lián)合侖伐替尼在晚期肝癌患者中的應(yīng)用，展示出良好的抗腫瘤反應(yīng)和長生存期獲益。遂開展了一項多中心、真實世界的研究，以探索

TACE聯(lián)合侖伐替尼作為不可切除的HCC患者的一線治療的有效性和安全性?(PROLONG study, NCT04560751)

。?

方法:

該真實世界研究是在中國的7家醫(yī)學中心進行的。主要入選標準為：

18歲以上，不可切除肝細胞癌，CNLC IIb-IIIb期，Child-Pugh ≤7分，ECOG評分0-1，既往沒有接受過系統(tǒng)治療

。所有患者均接受TACE聯(lián)合侖伐替尼，聯(lián)合或不聯(lián)合免疫檢查點抑制劑。主要終點是根據(jù)mRECIST進行評估的ORR，次要終點包括ORR、PFS、AFP緩解率和疾病進展時間（TTP，time to progression）。?

結(jié)果:

從2020年8月至2023年2月，共計招募了197名患者，其中145名患者可進行療效評估。根據(jù)mRECIST評估ORR為48.3%，完全緩解（CR）率為8.3%，部分緩解（PR）率為40%。疾病控制率（DCR）為86.2%。mPFS為10.2個月（95%CI，5.9-14.5），mOS尚未達到。最常見的不良事件（AE）是發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶升高和血小板減少。未發(fā)生與治療相關(guān)的5級AE。?

結(jié)論：

基于TACE和侖伐替尼的聯(lián)合方案治療不可切除的肝細胞癌在真實世界中顯示出良好的療效。未觀察到非預期的不良事件。

TACE，TKI，ICI三聯(lián)療法，對比雙聯(lián)療法，在不可切除肝細胞癌（uHCC）患者中的療效和安全性上進行比較：一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析（1003P）

背景:

多模式治療方法，即綜合利用各種治療方式，逐漸成為不可切除肝細胞癌（uHCC）的潛在治療方法。該模式可用來幫助患者有效減輕腫瘤負擔、減緩病情進展并為患者提供生存益處。然而，在使用多模式治療方法管理uHCC方面仍存在爭議，仍然有待討論。本研究旨在評估由經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和免疫檢查點抑制劑（ICI）組成的三重聯(lián)合療法與雙重聯(lián)合療法（TACE+TKI、TKI+ICI）相比，對于在不可切除肝細胞癌（uHCC）患者中的療效和安全性上進行比較。

方法:

檢索在2023年3月30日之前發(fā)表的符合條件的研究。研究結(jié)果包括OS、PFS、ORR、DCR以及AEs的發(fā)生情況。文獻檢索工具主要使用PubMed、Embase和Cochrane Library。采用ROBINS-I工具進行了偏倚風險評估。

結(jié)果:

本研究主要采集自13項回顧性研究，共計納入1005名不可切除肝細胞癌（uHCC）患者。這些研究中存在低至中度的偏倚。

與雙重聯(lián)合療法相比，三重聯(lián)合療法與顯著的生存改善相關(guān)：

中位總生存期，綜合風險比（HR）為0.46（95% Cl：0.39-0.54，p<0.00001），中位無進展生存期，綜合HR為0.41（95% Cl：0.28-0.61，p<0.00001）。三重聯(lián)合療法還與腫瘤反應(yīng)的顯著增加相關(guān)，與雙重聯(lián)合療法相比：客觀緩解率，綜合相對風險（RR）為1.76（95% Cl：1.51-2.06，p<0.00001），疾病控制率，綜合RR為1.36（95% Cl：1.24-1.49，p<0.00001）。然而，與雙重聯(lián)合療法相比，三重聯(lián)合療法有更高的不良事件風險，綜合RR為1.49（95% Cl：1.19，1.86，p=0.0004）。在所包括的研究中，未發(fā)現(xiàn)顯著的異質(zhì)性。

結(jié)論：

對于不可切除肝細胞癌（uHCC）患者，三重聯(lián)合療法與雙重聯(lián)合療法相比，雖然在療效上表現(xiàn)更好，但不良事件的風險也更高，因此在開始治療前必須仔細考慮風險和益處。

真實世界中經(jīng)動脈化療栓塞和不加藥物的栓塞對治療肝細胞癌的比較：傾向得分分析（991P）

背景:

盡管經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）是治療中期肝細胞癌（HCC）最常用的方法，但很少有數(shù)據(jù)證明這種方法優(yōu)于不加藥物的栓塞（TAE）。本研究的目的是通過傾向得分匹配（PSM）分析比較這兩種方法的有效性和與肝臟相關(guān)的并發(fā)癥。

方法：

我們回顧性研究了2019年至2021年期間在哥斯達黎加圣荷西三家轉(zhuǎn)診中心接受一線TAE（使用Lipiodol）或TACE（使用緩釋藥物微球或化療劑- Lipiodol乳劑）治療的中期HCC患者隊列。主要結(jié)局是總生存期（OS）。次要結(jié)局包括系統(tǒng)治療時間、肝移植時間和與肝臟相關(guān)的并發(fā)癥。使用Cox比例風險模型，在PSM（1:1 greedy nearest- neighbour matching)）調(diào)整后，進行OS的預測因子識別。

結(jié)果：

總共分析了114名患者，其中73名接受TACE治療，41名接受TAE治療。所有納入研究的患者均被診斷為晚期慢性肝病，其中72.8%的病例的Child-Pugh評分為A級。經(jīng)過中位隨訪時間為15.8個月和PSM調(diào)整后，觀察到接受TACE或TAE的患者在總生存期（風險比率：1.25；95%置信區(qū)間：0.69-2.23；p = 0.45）、系統(tǒng)治療時間（HR：1.52；95%CI：0.52-4.41；p = 0.44）以及無移植存活期（HR：0.34；95%CI：0.22-2.84；p = 0.30）方面沒有差異。經(jīng)過多變量分析，只有Child-Pugh評分與總生存期獨立相關(guān)（表格）。兩組患者的肝臟相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率相似（5%對7.5%；p = 0.17）。

結(jié)論：

TAE和TACE在中度HCC患者中展示出相似的長期結(jié)果和肝臟相關(guān)并發(fā)癥。

初始不可切除肝細胞癌轉(zhuǎn)化治療后接受根治性肝切除術(shù)的療效和安全性：一項多中心傾向評分匹配研究（998P）

背景

轉(zhuǎn)換治療旨在將巴塞羅那分期為中晚期的HCC和不可切除的HCC轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐腍CC?；颊呋加杏陕愿尾∫鸬穆愿螕p傷以及切除肝手術(shù)后的急性肝損傷。本研究評估了轉(zhuǎn)換療法后對HCC的根治切除的療效和安全性。

方法

從廣西醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院和東方肝膽外科醫(yī)院共計招募了1220名HCC患者進行初始根治切除，并有142名患者接受了轉(zhuǎn)換療法，患者被分為

初始切除HCC（ir-HCC）組

和

轉(zhuǎn)換切除HCC（cr-HCC）組

。轉(zhuǎn)換策略詳見表格。通過一對一的傾向性評分匹配（PSM）平衡了兩組之間的協(xié)變量差異。比較了兩組之間的總生存期（OS）和無復發(fā)生存期（RFS）。確定了OS、RFS和嚴重術(shù)后肝功能衰竭（sPHLF）的風險因素。

結(jié)果：

ir肝癌組和ir肝癌組經(jīng)PSM配對131對。cr-HCC組的平均RFS高于ir HCC組（16.2 vs.12.7個月，P1?40.011），但沒有平均OS（19.8 vs.19.3個月，P?40.181。與ir HCC組相比，cr HCC組的區(qū)域治療增加了sPHLF的風險（P<0.05）。在cr HCC中，有系統(tǒng)方案和無系統(tǒng)方案的區(qū)域治療之間，sPHLF沒有差異。

結(jié)論：

cr HCC患者術(shù)后RFS延長，但易發(fā)生sPHLF。無論聯(lián)合系統(tǒng)方案如何，區(qū)域治療都是sPHLF的主要原因。

阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+TACE+HAIC治療高腫瘤負荷的不可切除肝細胞癌（1005P）

背景

盡管系統(tǒng)療法如阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（A+B）已經(jīng)可及且具有一定療效，但對于具有高腫瘤負荷的不可切除的肝細胞癌（uHTB-HCC），腫瘤縮減比例依然是不滿足的臨床需求。我們既往的研究表明，TACE聯(lián)合FOLFOX化療為基礎(chǔ)的HAIC在HCC領(lǐng)域展示出令人可喜的結(jié)果。這項研究旨在評估A+B+TACE-HAIC治療uHTB-HCC。

方法

這項回顧性研究納入的患者為2022年3月至2022年12月期間接受TACE-HAIC，然后接受阿替利珠單抗（1200mg IV）和貝伐珠單抗（15mg/kg IV q4w）治療的uHTB HCC（至少符合以下標準之一：超過up-to-11，VP 3-4，肝外轉(zhuǎn)移）患者。療效根據(jù)腫瘤反應(yīng)和生存率進行評估，安全性通過不良事件（AE）進行評估。

結(jié)果：

35例uHTB HCC患者接受A+B聯(lián)合TACE-HAIC治療。根據(jù)mRECIST標準，客觀緩解率（ORR）為68.6%，其中8例（22.9%）患者完全緩解（CR），16例（45.7%）部分緩解（PR），4例（11.4%）疾病穩(wěn)定（SD），7例（20.0%）疾病進展（PD）。此外，5例（14.3%）患者在轉(zhuǎn)為可切除HCC后接受了治療性肝切除術(shù)。1年總生存率和無進展生存率分別為94.3%和71.4%。在32名（91.4%）經(jīng)歷治療相關(guān)不良事件（AE）的患者中，13名（37.1%）發(fā)生3-4級AE，但沒有發(fā)生治療相關(guān)死亡。

結(jié)論

A+B聯(lián)合TACE-HAIC由于其具有良好的治療效果和可控制的不良事件，是治療uHTB HCC患者的一種有前途的治療方案。

PD-1抑制劑（信迪利單抗）聯(lián)合cTACE初始治療超過up-to-seven?BCLC B uHCC的安全性和有效性（1008P）

背景

TACE是中期HCC患者的首選。大量研究表明，單獨使用TACE治療BCLC B期患者的生存益處有限，尤其是在up-to-seven腫瘤患者中。單一免疫治療劑對不能切除的HCC患者顯示出一定的療效，但仍不能令人滿意。本研究旨在探討信迪利單抗聯(lián)合cTACE治療

超過up-to-seven 標準的BCLC B期（或CNLC IIa-IIb期）

uHCC的療效和安全性。

方法

這是一項單臂II期研究（NCT04842565）。符合條件的HCC患者接受cTACE和信迪利單抗（200mg，IV，Q3W）治療。第一劑信迪利單抗在第一次cTACE后給藥，然后每3周給藥一次。主要目標是安全性和無進展生存期（PFS）。次要目標包括通過RECIST v1.1和mRECIST v1評估的ORR、總生存率（OS）和疾病控制率（DCR）。

結(jié)果

從2020年10月到2023年2月，共有20名患者入選，中位年齡為62歲。所有患者均為BCLC B期，其中45.0%（9/20）為CNLC IIa期，55.0%（11/20）為IIb期。中位隨訪時間為9.0個月時，RECIST評估的ORR為30.0%（95%CI:14.6%-51.9%），mRECIST評估的ORR為60%（95%CI:38.7%-78.1%）。RECIST和mRECIST的DCR均為95.0%（95%CI:76.4%-99.1%）。中位PFS（RECIST和mRECIST）為7.95個月（95%CI:2.7-NA），未達到中位OS。4例患者轉(zhuǎn)為根治性手術(shù)切除。

PLR（血小板與淋巴細胞比率）預測腫瘤縮小的最佳臨界值為100。低PLR與更多的腫瘤縮小有關(guān)。

最常見的TRAE是甲狀腺功能減退（37.5%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（10.0%）、皮疹（5.0%）。只有一名患者出現(xiàn)3級TRAE（心肌炎），沒有報告與治療相關(guān)的死亡。

結(jié)論

Sintilimab和cTACE聯(lián)合治療

超過up-to-seven 標準BCLC B期（CNLC IIa-IIb期）HCC

患者顯示出良好的抗腫瘤活性和可控制的毒性。PLR是預測HCC腫瘤縮小的一個很有前途的指標。這些策略應(yīng)該在大型隨機對照試驗中得到驗證。

一項TACE聯(lián)合侖伐替尼加信迪利單抗治療伴門靜脈癌栓肝細胞癌的前瞻性研究

背景

門脈癌栓（PVTT）在肝細胞癌（HCC）患者中發(fā)病率高，預后差，目前對此類患者的治療需求尚未得到滿足。本研究旨在評估TACE聯(lián)合侖伐替尼和信迪利單抗治療伴有PVTT的HCC的療效和安全性。

方法

在這項前瞻性研究中，符合條件的參與者被納入并隨機（1:1）進入

TACE聯(lián)合侖伐替尼和信迪利單抗（TACE-LEN-SIN）組

和

TACE聯(lián)合侖伐替尼（TACE-LEN）組

。主要終點是無進展生存期（PFS），次要終點包括總生存期（OS）、根據(jù)mRECIST的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）以及安全性。

后果

2022年1月至2022年12月共有116名患者入選，每組58名患者?；颊叩闹形荒挲g為50歲（51-64.2），大多數(shù)為男性（80.2%）。乙型肝炎病毒感染是HCC的主要原因（85.3%）。37名（31.9%）患者有肝外轉(zhuǎn)移。截至2023年4月，TACE-LEN組有49名（84.5%）患者病情進展，38名（65.5%）患者死亡，TACE-LEN-SIN組有37名（63.8%）患者病情發(fā)展，16名（27.6%）患者死亡。TACE-LEN-SIN組的中位PFS（4.17 vs.3.33個月，P=0.01）和中位OS（未達到（NR）vs.8.53個月（P=0.003））均顯著長于TACE-LEN組。三組的ORR（22.4%對12.1%，P=0.219）和DCR（69.0%對53.4%，P=0.127）略高于雙組。多變量Cox回歸結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，TACE-LEN-SIN治療是PFS（HR:0.62，95%CI:0.40-0.95，P=0.028）和OS（HR:0.45，95%CI:0.25-0.82，P=0.008）的獨立保護因素。最常見的不良事件（AE）是高血壓、腹瀉和疲勞。除與信迪利單抗相關(guān)的AE外，兩組之間的AE發(fā)生率沒有顯著差異。

結(jié)論

與TACE聯(lián)合侖伐替尼治療伴有PVTT的HCC相比，TACE聯(lián)合侖伐替尼和信迪利單抗改善了生存結(jié)果，但沒有增加不可預測的安全性。

臨床試驗號：ChiCTR200066830。