撰文：福建醫(yī)科大學 YANG

專家審核：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶 教授

近日，國內(nèi)由解放軍總醫(yī)院開展的“人臍帶源間充質(zhì)干細胞治療肝硬化”的臨床研究正式啟動患者招募工作，該研究的主要目的是評估臍帶間充質(zhì)干細胞治療失代償期肝硬化患者的安全性和有效性。

前段時間，國內(nèi)煙臺毓璜頂醫(yī)院發(fā)布了肝硬化失代償期患者招募。（啟動患者招募！700多名患者干細胞治療肝硬化提供臨床證據(jù)）

相繼發(fā)布的招募信息，代表著國內(nèi)間充質(zhì)干細胞治療肝硬化的臨床研究正在規(guī)范而有序的發(fā)展中。

近年來，細胞治療肝病越來越受到國內(nèi)外的重視，我國中華醫(yī)學會醫(yī)學工程學分會干細胞工程學組發(fā)布的《干細胞移植規(guī)范化治療肝硬化失代償?shù)膶＜夜沧R（2021）》指出，目前為止，干細胞移植已被用于治療各種原因?qū)е碌母斡不颊?，大部分研究結(jié)果顯示干細胞可以改善患者的肝臟生化指標。

國際上，也不斷有文獻探討細胞治療肝病的進展。就在近期，發(fā)表于國際權(quán)威期刊《Journal of Hepattology》的一篇綜述[1]回顧了晚期肝病細胞療法的現(xiàn)狀及其作用機制，還討論了有望實現(xiàn)臨床應(yīng)用上的細胞療法，以及在常規(guī)臨床應(yīng)用成為可能之前必須克服的挑戰(zhàn)。

細胞療法：促進肝臟修復(fù)的理想來源

近年來的研究表明，晚期肝病進展時，機體免疫系統(tǒng)會發(fā)生嚴重紊亂，會導(dǎo)致失調(diào)的促炎免疫細胞激活、細胞因子過度激活，并最終導(dǎo)致多器官衰竭。因此，通過調(diào)節(jié)肝臟微環(huán)境和/或全身免疫反應(yīng)來促進肝臟修復(fù)是治療晚期肝病的另一途徑。

細胞療法（包括干細胞及免疫細胞等）是近年來發(fā)展迅速的一類技術(shù)，其可通過促進死亡細胞清除；疤痕消解；上皮再生；調(diào)節(jié)免疫平衡以及限制全身炎癥反應(yīng)等，在受損的肝臟內(nèi)發(fā)揮積極的功能[1]。

01#?間充質(zhì)干細胞（MSCs）

間充質(zhì)干細胞是一種具有多向分化潛能細胞，在骨髓，臍帶和脂肪等組織中，易于分離、擴增和冷凍，是未來臨床應(yīng)用的理想細胞。研究表明，在急性肝損傷動物模型中，使用MSCs可通過產(chǎn)生抗炎的白介素-10（IL-10）來減輕損傷，抑制肝細胞死亡;在慢性肝損傷模型中，MSCs還可調(diào)節(jié)受損肝臟中的巨噬細胞表型和重塑膠原沉積等。

目前，已經(jīng)有60余例利用MSCs治療肝臟疾病的臨床試驗在clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊。其中，有一項對72名酒精性肝硬化患者進行的II期隨機開放標簽研究[2]評估了經(jīng)肝動脈注入1或2次5 × 10 ^7個BM-MSCs的療效，結(jié)果表明，在單次或雙次BM-MSCs輸注后，肝活檢組織中的膠原面積（膠原面積可反映纖維化程度）分別減少了25%和37%，此外，與對照組相比，MSCs輸注后Child-Pugh評分等肝功能指標也顯著改善。

此外，還有研究[3]結(jié)果已經(jīng)顯示MSCs可明顯延長乙型肝炎病毒相關(guān)的慢加急性肝衰竭患者的生存率（73.2%對55.6%，p = 0.03）。

02# 巨噬細胞

從前面講述的發(fā)病機制中，我們得知免疫失調(diào)與炎癥反應(yīng)在晚期肝病進展中起到重要作用，因此抑制這種失調(diào)的免疫及炎癥反應(yīng)成為治療的另一方向。既往研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞在受損肝臟區(qū)域可吞噬凋亡細胞等碎片并與中性粒細胞相互作用，從而下調(diào)促炎通路信號表達并增加抗炎通路中的IL-10等分泌，因此將肝臟微環(huán)境由促炎性轉(zhuǎn)化成有利于組織修復(fù)再生的抗炎性。

鑒于巨噬細胞在協(xié)調(diào)肝臟修復(fù)和再生方面起著至關(guān)重要的作用，因此目前已有研究將巨噬細胞用于晚期肝病的治療。

一項初步安全性評估試驗表明，自體巨噬細胞在9名代償性肝硬化患者治療中是安全的，每名患者通過外周靜脈注射的自體巨噬細胞的最大評估劑量高達10 ^9個，隨訪期間未發(fā)生相關(guān)嚴重不良反應(yīng)。

此外，巨噬細胞輸注后患者的肝纖維化相關(guān)指標也有所改善，包括肝瞬時彈性成像、血清ELF評分等，表明自體單核細胞來源的巨噬細胞輸注在肝硬化中的潛在抗纖維化作用。目前，更大患者入組數(shù)的II期隨機對照試驗正在開展中，以進一步評估其安全性與有效性[1]。

細胞治療：克服晚期肝病臨床難題的新希望

晚期肝病是世界范圍內(nèi)的重大健康問題和經(jīng)濟負擔，占全球死亡率的3.5%。當肝病進展到器官衰竭時，唯一有效的治療方法是肝移植。然而，肝移植所面臨的挑戰(zhàn)也不小，如供體來源的短缺，患者可能在尋找合適供體的過程中疾病惡化等。此外，患者移植成功后也需要終身免疫抑制，并伴隨著相關(guān)的風險。好在細胞療法的出現(xiàn)為解決上述難題提供了希望，其可克服當前器官短缺的問題，減少患者侵入性手術(shù)的需求[1]。

目前，除了上述的間充質(zhì)干細胞以及巨噬細胞外，還有許多其他細胞類型正逐步進入晚期肝病治療的戰(zhàn)線上來，但無論是何種細胞類型，都離不開以下問題的探討：最佳的細胞移植途徑以及移植劑量；如何保證細胞的靶向性以及駐留性等。未來這些問題的探討將是研究的一大熱點，相信在廣大研究人員共同努力下，不久的將來細胞療法一定能造福那些飽受折磨的晚期肝病患者！

參考文獻：

[1]Dwyer BJ, Macmillan MT, Brennan PN, Forbes SJ. Cell therapy for advanced liver diseases: Repair or rebuild. J Hepatol. 2021;74(1):185-199.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32976865/

[2]Suk KT, Yoon JH, Kim MY, et al. Transplantation with autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: Phase 2 trial. Hepatology. 2016;64(6):2185-2197.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27339398/

[3] Lin BL, Chen JF, Qiu WH, et al. Allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: A randomized controlled trial. Hepatology. 2017;66(1):209-219.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28370357/

[4] Campana L, Iredale JP. Regression of Liver Fibrosis. Semin Liver Dis. 2017;37(1):1-10.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28201843/

#博雅干細胞# #干細胞資訊#