近日，Nature子刊刊登一項(xiàng)研究，指出在錯(cuò)誤的時(shí)間補(bǔ)充N(xiāo)AD+，不僅不能改善代謝，甚至體重不降反增[1]。

充分證明哪怕治療方法正確，時(shí)間不對(duì)也是白忙一場(chǎng)。

那么，同樣的道理是否適用于NMN之外的一眾抗衰藥物？什么時(shí)候服用抗衰效果最佳？

何時(shí)服用抗衰藥物，其實(shí)與晝夜節(jié)律息息相關(guān)。

晝夜節(jié)律是身體內(nèi)自然發(fā)生的一系列生理和行為變化，與24小時(shí)日夜循環(huán)相對(duì)應(yīng)。

這種節(jié)律調(diào)控著我們體內(nèi)的睡眠-清醒、食欲-代謝、激素分泌、體溫等多個(gè)生理過(guò)程，使身體能夠適應(yīng)外部環(huán)境變化[2,3]。

圖注：人體中受晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)的部分過(guò)程[4]

而當(dāng)我們吃藥時(shí)，藥物的吸收、分布、代謝和排泄都會(huì)受到晝夜節(jié)律的影響。

如腸道吸收功能就存在晝夜節(jié)律變化，從而影響藥物在不同時(shí)間的吸收率和生物利用度；此外，一些藥物的靶點(diǎn)也存在晝夜節(jié)律變化，在不同時(shí)間段對(duì)藥物的反應(yīng)不同[4,5]。

因此，如果我們能順應(yīng)晝夜節(jié)律吃藥，就能達(dá)到事半功倍的效果；反之就是“逆天而行”，只會(huì)事倍功半。

以一項(xiàng)近日發(fā)表于Nature子刊的研究為例[1]。

正常小鼠體內(nèi)NAD+水平存在晝夜節(jié)律變化，在每天ZT12點(diǎn)達(dá)到峰值，ZT24點(diǎn)處于谷值。

實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)研究人員順應(yīng)NAD+節(jié)律、在ZT11點(diǎn)為肥胖小鼠注射N(xiāo)AD+時(shí)，小鼠的NAD+水平和節(jié)律得到改善，葡萄糖耐受性、胰島素耐受等代謝指標(biāo)也得到提高。

然而，如果違背NAD+晝夜節(jié)律、在ZT23點(diǎn)對(duì)小鼠進(jìn)行治療，雖然整體NAD+水平有所上升，但NAD+節(jié)律出現(xiàn)反相振蕩——該高的時(shí)候低，該低的時(shí)候高。

治療結(jié)束后，小鼠的代謝問(wèn)題幾乎沒(méi)有改善，體重還增加了2%。

圖注：不同小鼠的NAD+水平節(jié)律

這樣的結(jié)果不難理解。

當(dāng)身體需要較高的NAD+水平維持日常生理活動(dòng)時(shí)，補(bǔ)充N(xiāo)AD+自然有益。

然而，當(dāng)細(xì)胞不需要NAD+準(zhǔn)備休息時(shí)，一把NMN吃下去，強(qiáng)制喚醒與NAD+相關(guān)的酶和器官組織，無(wú)異于半夜拉人起來(lái)加班，結(jié)果可想而知。

知曉抗衰藥物存在最佳服用時(shí)間后，大家最關(guān)心的肯定是什么時(shí)候服用抗衰藥物效果最佳。

這個(gè)問(wèn)題非常復(fù)雜。

最大的難點(diǎn)在于晝夜節(jié)律因人而異，甚至同一個(gè)人的節(jié)律也會(huì)隨著年齡、健康狀況、生活方式等因素發(fā)生改變，所以，藥物的最佳服用時(shí)間自然也會(huì)因人而異、隨時(shí)而變[6]。

此外，對(duì)于抗衰藥物在24小時(shí)周期內(nèi)的不同影響，目前的研究較為有限，仍然存在許多爭(zhēng)議和不確定性。

因此，本文提供的抗衰藥物最佳服用時(shí)間，是基于目前研究得出的一般性建議，僅供參考。

No.1

NMN

推薦服用時(shí)間：早上

原因：NAD+水平存在晝夜節(jié)律，會(huì)在每天中午達(dá)到頂峰，針對(duì)這個(gè)時(shí)機(jī)補(bǔ)充N(xiāo)AD+會(huì)更有效[7]。

此前有研究發(fā)現(xiàn)，為小鼠腹腔注射N(xiāo)MN可在15分鐘內(nèi)提高肝臟、胰腺和白色脂肪組織中的NAD+水平[8]。

考慮到口服比注射代謝速度慢，且人體代謝速度慢于小鼠，加上不同NMN劑型的吸收和代謝速率差異，口服NMN可能需要幾個(gè)小時(shí)不等的時(shí)間才能使NAD+水平顯著提升，因此清晨服用較好。

也有一些研究人員，如哈佛教授大衛(wèi)·辛克萊，推薦在早餐前空腹服用NMN，認(rèn)為這樣可以提高藥物的吸收。

No.2

他汀

推薦服用時(shí)間：晚上

他汀類(lèi)藥物，主要通過(guò)降低血液中的膽固醇水平，來(lái)減緩動(dòng)脈粥樣硬化、預(yù)防心血管疾病、延長(zhǎng)壽命[9,10]。

在人體中，膽固醇的生物合成呈現(xiàn)晝夜變化，在夜間達(dá)到高峰。

洛伐他汀等短效他汀，藥物半衰期較短（0.5-3小時(shí)），晚上服藥，有助于阻斷一種幫助肝臟制造膽固醇的酶，可有效降低“壞膽固醇”低密度脂蛋白膽固醇水平以及總膽固醇水平[11]。

阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等長(zhǎng)效他汀，半衰期較長(zhǎng)（7-30小時(shí)），在一天中的任何時(shí)間給藥效果相似，但是晚間服用降低低密度脂蛋白膽固醇的效果更好[11]。

因此綜合來(lái)看，晚間服用他汀效果更佳。

No.3

二甲雙胍

推薦服用時(shí)間：早上

原因：二甲雙胍通過(guò)激活A(yù)MPK實(shí)現(xiàn)抗衰，以組織特異性方式呈現(xiàn)晝夜節(jié)律變化[12,13]。

小鼠實(shí)驗(yàn)中[14]，在一天活躍期的中間時(shí)段服用二甲雙胍，AMPK激活效果更佳，并且可最大程度地降低血糖。該時(shí)間轉(zhuǎn)化到人類(lèi)身上約為上午至中午的時(shí)間（10點(diǎn)-12點(diǎn)）。

考慮到如今服用的二甲雙胍大多是緩釋劑，需要4-8小時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值，因此建議早上服用。

隨餐或者餐后服用二甲雙胍，還有助于減弱二甲雙胍?guī)?lái)的惡心、腹瀉等副作用[15]。

No.4

阿司匹林

推薦服用時(shí)間：睡前

原因：阿司匹林可預(yù)防人類(lèi)心血管疾病，延長(zhǎng)雄性小鼠壽命[16]。

在人類(lèi)中，一項(xiàng)隨機(jī)交叉試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，睡前服用阿司匹林比早上服用更有助于減少血液凝固[17]。

另一項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)則顯示，健康老年人（65歲以上）在早餐期間服用阿司匹林會(huì)增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率[18,19]。

No.5

雷帕霉素

推薦服用時(shí)間：待定

原因：因?yàn)槔着撩顾匾话闶敲恐?每?jī)芍芊幰淮危虼朔脮r(shí)間影響可能沒(méi)有那么大。

為千余位病人開(kāi)具雷帕霉素處方用于抗衰的Alan Green醫(yī)生，給出的用藥建議是早上服用，但沒(méi)有表述其原因。

梅奧診所建議在每天同一時(shí)間服用該藥物，不過(guò)針對(duì)的主要是移植手術(shù)患者，不適用于每周服藥一次的抗衰群體[20]。

No.6

亞精胺

推薦服用時(shí)間：早上

原因：實(shí)驗(yàn)表明，在肝臟、血清中亞精胺的晝夜節(jié)律振幅相對(duì)穩(wěn)定，并且在一天中的上午達(dá)到峰值。

因此，可以通過(guò)在早上服用亞精胺來(lái)激活自噬，從而延緩衰老、延長(zhǎng)壽命[21,22]。

近些年，藥物服用時(shí)間在研究和臨床中受到越來(lái)越多的關(guān)注，也涌現(xiàn)了一些可以測(cè)量個(gè)體生物鐘的方法，包括抽血檢驗(yàn)、智能手表數(shù)據(jù)分析等等，都能在一定程度上幫助我們確定自己的最佳服藥時(shí)間，實(shí)現(xiàn)抗衰效果最大化。

大家都在哪些時(shí)間服用抗衰補(bǔ)劑，歡迎在評(píng)論區(qū)留言討論。

—— TIMEPIE ——

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參考文獻(xiàn)

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