當我們一天天走向衰老，時間帶給我們的絕不僅是眼角的皺紋，或許某天你會突然發(fā)現(xiàn)：自己的記憶力怎么似乎大不如從前了？！

大腦作為人類神經(jīng)系統(tǒng)最高級部分，一般在我們40歲后加速衰老，而與退行性疾病相關(guān)的錯誤折疊蛋白則會在70-80歲間激增[1]。在人均壽命日益增加的當下，大腦衰老，不應(yīng)被忽視。

我們能否延緩，甚至逆轉(zhuǎn)大腦衰老呢？長期以來，全球范圍內(nèi)無數(shù)學者正以此為目標，開展研究。就在5月11日，來自知名高校斯坦福大學的研究團隊發(fā)現(xiàn)，將年輕小鼠的腦脊液注射至老年小鼠的大腦中，能顯著逆轉(zhuǎn)其腦部衰老，并發(fā)現(xiàn)一種名為Fgf17的關(guān)鍵蛋白，有望在未來被實際應(yīng)用[2]。

研究“Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17”，被刊登于國際頂級學術(shù)期刊Nature。

年輕，讓神奇發(fā)生？

年輕個體腦脊液可逆轉(zhuǎn)大腦衰老

作為指揮機體日常生命活動的“中心控制室”，在哺乳動物中，尤其是人類，大腦發(fā)育可以說是物種進化中一個非凡的結(jié)果。哺乳動物的大腦擁有數(shù)量眾多的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，但伴隨衰老，神經(jīng)細胞的形態(tài)、突觸連接結(jié)構(gòu)都會發(fā)生改變，并導(dǎo)致行為技能的退化[3]。

為了逆轉(zhuǎn)大腦衰老，科學家們曾試圖借助如年輕血漿轉(zhuǎn)移至衰老大腦的方法，希望能幫助腦部恢復(fù)活力[4, 5]，然而，由于大腦存在天然的屏障（血腦屏障），想要安全高效達到抗衰目的并非易事。

經(jīng)過多年探索，在本次試驗中，研究人員們選擇了與腦細胞關(guān)聯(lián)更為密切的腦脊液 (Cerebrospinal Fluid, CSF)——這種存在于大腦與脊髓中的液體，對大腦神經(jīng)元祖細胞的增殖、分化至關(guān)重要[6]，并且由于衰老，其內(nèi)如炎癥蛋白[7]、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)[8]含量都會發(fā)生改變。

在突破諸多實際操作難題后（比如腦脊液提?。?，學者們將從年輕小鼠體內(nèi)收集的腦脊液緩慢注入老年鼠腦部，驚喜發(fā)現(xiàn)老年鼠的記憶能力被大幅改善——幸得“年輕腦脊液”加成的老年鼠保留了40%的記憶，而相較之下，對照組中僅有18%的同齡小鼠還記得“曾經(jīng)的故事”。

隨后的分析表明，被注射來自年輕小鼠的腦脊液后，衰老小鼠腦部的基因表達發(fā)生顯著改變，其中，少突膠質(zhì)細胞基因被高度上調(diào)。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘細胞，少突膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元保護以及神經(jīng)信號的快速傳導(dǎo)意義重大[9]，顯然，年輕腦脊液很好改善了這一細胞因年齡增長的退化。

此外，若將年輕人類的腦脊液（平均年齡24.6歲）注入老年小鼠體內(nèi)，同樣能產(chǎn)生神奇功效——少突膠質(zhì)細胞生長所需信號被激活，大幅促進了少突膠質(zhì)細胞的形成。

圖注：年輕的腦脊液注射改善了衰老中的記憶喪失，并促進了關(guān)鍵少突膠質(zhì)細胞的生成

主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與關(guān)鍵蛋白被探明，

原來竟是它？

如此看來，這年輕生物體的腦脊液中的確是存在某種能夠“化腐朽為神奇”的青春因子，為了進一步分析其內(nèi)奧義，研究人員們又開展了相關(guān)信號通路的分析。他們發(fā)現(xiàn)，在年輕小鼠腦脊液中，血清反應(yīng)因子（SRF），一種驅(qū)動了肌動蛋白細胞骨架重排的轉(zhuǎn)錄因子，能夠顯著促進少突膠質(zhì)細胞的生成。

并且，在少突膠質(zhì)細胞的前體細胞中，SRF會隨著年齡增長而逐漸下降，但當外源注射來自年輕個體的腦脊液后，SRF關(guān)聯(lián)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)又可以被重新激活。

圖注：SRF信號傳導(dǎo)隨著年齡的增長而下調(diào)，但可以被年輕的腦脊液再次激活

然而，腦脊液中含有數(shù)百種可能調(diào)控SRF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的物質(zhì)，如不能抽絲剝繭，打通最后一公里，找尋最后的目標物質(zhì)，那對于未來臨床應(yīng)用，將仍是壁壘重重。

通過進一步篩選，團隊成員最終確定Fgf17（成纖維細胞生長因子17）為逆轉(zhuǎn)大腦衰老的關(guān)鍵因子。這種關(guān)鍵蛋白借助調(diào)控肌動蛋白而激活SRF信號，當外源補充Fgf17至老年小鼠，其隨衰老下降的少突膠質(zhì)細胞得到恢復(fù)，記憶能力也大幅改善。

并且，若是阻斷年輕小鼠機體Fgf17，小鼠們很快便出現(xiàn)了神經(jīng)元可塑性、記憶與認知能力受損等系列衰老特征。

圖注：Fgf17作為關(guān)鍵因子誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細胞生成并改善記憶

時光派點評

年輕個體內(nèi)的某種成分具有逆轉(zhuǎn)衰老、改善健康狀況的潛力，這樣的科學報道已經(jīng)不是第一次見，像是“換血”改善衰老標識，又如腸道微生物移植延年益壽。對于這些發(fā)現(xiàn)，筆者的態(tài)度也從最開始如聞“天方夜譚”，到今日思來“原來真有道理”。

對于今日刊登在Nature的這項重大發(fā)現(xiàn)，在筆者看來，其突破之處在于，將“玄幻故事”背后的道理說清楚了，并且提供了一個更清晰的未來研究方向。Fgf17作為最終被發(fā)掘的關(guān)鍵蛋白，以其作為靶點，研發(fā)“長生不老藥”可不敢說，但說不定真能誕生某種“護腦藥”，挽救千千萬被神經(jīng)退行性疾病困擾的人類。

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本項研究通訊作者為斯坦福大學醫(yī)學院、Paul F. Glenn衰老生物學中心Tony Wyss-Coray教授，斯坦福大學醫(yī)學院Tal Iram博士為第一作者及共同通訊。

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