Mol Psychiatry：反社會行為的遺傳“密碼”
盡管反社會行為(antisocial behavior，ASB)具有很大的遺傳性，但尚未確定與該性狀密切相關(guān)的特定遺傳變異。本研究由廣泛反社會行為聯(lián)盟(BroadABC)對來自28個發(fā)現(xiàn)樣本(N?=?85,359)和5個獨(dú)立復(fù)制樣本(N?=?8058)的基因型數(shù)據(jù)和廣泛的ASB測量數(shù)據(jù)進(jìn)行元分析數(shù)據(jù)。
Jorim J. Tielbeek團(tuán)隊(duì)近日將其最新成果發(fā)表在Molecular Psychiatry雜志上，名為“Uncovering the genetic architecture of broad antisocial behavior through a genome-wide association study meta-analysis”。
反社會行為(ASB)是破壞性行為，其特征是隱蔽和公開的敵意以及侵犯他人的權(quán)利和安全。除了對他人造成傷害外，患有ASB的人本身也面臨更高的刑事定罪風(fēng)險(xiǎn)以及心理健康和藥物濫用問題。鑒于這一切，闡明ASB的發(fā)病機(jī)制、出現(xiàn)和持續(xù)存在的機(jī)制是一項(xiàng)研究當(dāng)務(wù)之急。
統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)研究一致揭示了環(huán)境和遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素在ASB個體間差異發(fā)生中的相關(guān)性。然而，迄今為止，沒有針對廣泛ASB的GWAS薈萃分析檢測到SNP或重復(fù)出的基因。
對泛ASB的薈萃分析確定了與FOXP2中常見變體的關(guān)聯(lián)
在進(jìn)行QC和估算后，來自 28 個隊(duì)列的 85,359 名被試和最多 7,392,849 個變體可用于分析。作者使用 METAL對廣泛的 ASB 表型進(jìn)行了匯總性別GWAS薈萃分析，并在7號染色體上發(fā)現(xiàn)了一個全基因組顯著基因位點(diǎn)（chromosome band 7q31.1，圖1a）。
最顯著的SNP是rs12536335（圖1b，c），位于FOXP2基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游的內(nèi)含子區(qū)域。FOXP2 基因與言語和語言的發(fā)展有關(guān)，但也與廣泛的其他特征和診斷有關(guān)（見圖1d）。
圖1.GWAS 薈萃分析(N?=?85,359)對廣泛反社會行為的基于SNP的結(jié)果。
遺傳力和多基因評分
在定量BroadABC數(shù)據(jù)中，h2SNP估計(jì)為3.4%(s.e.?=?1.2%)，在iPSYCH 病例對照數(shù)據(jù)中估計(jì)為24.8%(s.e.?=?3.1%)（人群中的患病率估計(jì)為2% )，在綜合薈萃分析中7.7%(se?=?1.1%)。
為了評估 ASB GWAS 薈萃分析中得出的 PRS 對 ASB 其他指標(biāo)的預(yù)測效果如何，作者在五個獨(dú)立數(shù)據(jù)中進(jìn)行了 PRS 分析，這些隊(duì)列均未出現(xiàn)在 GWAS 薈萃分析中（圖2）。
發(fā)現(xiàn)與基于 BroadABC PRS 的顯著關(guān)聯(lián)：兒童 ASB 和少年定罪的官方記錄，與父母和教師報(bào)告的 12 歲以下的 ASB、12 歲以下的行為障礙診斷、18 歲的外化譜（externalizing spectrum）以及 22 歲以下的刑事定罪官方記錄有顯著關(guān)聯(lián)，行為障礙和反抗障礙。
圖2.柱狀圖說明了PRSs解釋的方差比例(增量R2，或ΔR2)。
作者發(fā)現(xiàn) ASB 與生殖特征（例如，較年輕的第一胎年齡）、認(rèn)知特征（例如，受教育年限較少），人體測量學(xué)特征（例如，腰臀比增加），神經(jīng)性特征（例如，更多的抑郁癥狀）和吸煙相關(guān)特征（例如，曾經(jīng)吸煙）有關(guān)。當(dāng)然，這里強(qiáng)調(diào)的是相關(guān)性，即使是遺傳的，也不意味著因果關(guān)系（圖3）。
圖3.ASB與先前公布的其他性狀和疾病結(jié)果的顯著遺傳相關(guān)性。
總 結(jié)
作者對來自人群隊(duì)列和臨床診斷與 ASB 相關(guān)的 85,359 名個體的廣泛 ASB 進(jìn)行 GWAS 薈萃分析，揭示了位于FOXP2基因中的 7 號染色體上的一個新相關(guān)位點(diǎn)（7:114043159, rs12536335）。FOXP2 基因在大腦的感覺、邊緣和運(yùn)動回路以及肺、心臟和腸道中表達(dá)。它編碼一種轉(zhuǎn)錄因子，可作為眾多靶基因的調(diào)節(jié)因子，并涉及大腦發(fā)育的多個方面（例如神經(jīng)元生長、突觸可塑性）。
FOXP2 于 20 年前首次被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)該基因的罕見雜合突變與涉及言語運(yùn)動缺陷的單基因疾病相關(guān)，并伴有表達(dá)和接受語言的障礙。盡管先前的行為研究報(bào)告了語言問題與 ASB 之間的聯(lián)系，但在這里過度解釋 FOXP2 的發(fā)現(xiàn)還為時(shí)過早。
通過GWAS，該位點(diǎn)的 SNP 與一系列外化特征相關(guān)，包括 ADHD、大麻使用障礙和一般風(fēng)險(xiǎn)承受能力。鑒于 SNPS 在該位點(diǎn)參與不同的行為特征和診斷，并考慮到較小的效應(yīng)量，很明顯 FOXP2 變異與 ASB 的關(guān)聯(lián)本身具有有限的解釋價(jià)值。
本研究表明多效性和考慮更廣泛 ASB 表型的復(fù)雜病因的重要性。BroadABC 等大規(guī)模合作將促進(jìn)流行病學(xué)研究的擴(kuò)展，從而能夠進(jìn)一步探索遺傳風(fēng)險(xiǎn)和社會環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)之間的相互作用，以及它們?nèi)绾未俪?ASB 的多方面起源。
參考文獻(xiàn)：
Tielbeek, J.J., Uffelmann, E., Williams, B.S. et al. Uncovering the genetic architecture of broad antisocial behavior through a genome-wide association study meta-analysis. Mol Psychiatry (2022). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01793-3
編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）
校審：Simon（brainnews編輯部）
