良好的覺醒與睡眠是幸福生活和高效工作的前提。然而，隨著現代社會生活節(jié)奏的加快，覺醒睡眠障礙，特別是失眠，已成為不容忽視的健康問題。據中國睡眠研究會發(fā)布的《2022中國國民健康睡眠白皮書》顯示，約3/4人群曾存在覺醒睡眠問題，其中失眠人群占23.5%。生活事件所引起的壓力性應激是失眠發(fā)生的主要原因。作為重要的社會壓力性事件，新冠疫情加重了公眾的睡眠問題，失眠發(fā)生率從25.4%增加到32.2%。因此，解析失眠發(fā)生的神經機制，不僅有助于拓展對覺醒睡眠調控的認識，而且可以為失眠等覺醒睡眠障礙診療提供新的思路。

2022年12月14日，陸軍軍醫(yī)大學任栓成/胡志安團隊、高東團隊以及重慶醫(yī)科大學唐玲團隊合作在Cell 子刊Cell Reports在線發(fā)表了題為?A paraventricular thalamus to central amygdala neural circuit modulates acute stress-induced heightened wakefulness?的研究論文，發(fā)現丘腦室旁核（PVT）→中央杏仁核（CeA）神經環(huán)路調控急性壓力性應激所致的覺醒增加/失眠。

該課題組在前期的研究工作中發(fā)現PVT是丘腦內的重要覺醒核團，其活動受外側下丘腦hypocretin神經元調控，并且通過投射至伏隔核發(fā)揮促進生理覺醒的作用【1】。此外，PVT還是大腦內感受壓力性信號的關鍵結構，通過影響杏仁核神經元活動介導恐懼、逃避等壓力適應性行為【2-4】。作為PVT的主要投射靶區(qū)，杏仁核也被證明調控覺醒/睡眠這一壓力敏感性行為【5】。然而，目前尚不清楚PVT→CeA神經環(huán)路是否參與調控生理覺醒并介導急性壓力性應激所致的失眠。

研究團隊首先采用c-Fos染色和光纖鈣活動記錄觀察應激刺激對CeA投射-PVT神經元活動的影響。換籠、急性束縛和捕食者氣味等應激刺激能顯著激活CeA投射-PVT神經元，表現為c-Fos表達增加和鈣信號升高。光纖鈣活動記錄還表明，在正常的覺醒/睡眠周期中，CeA投射-PVT神經元活動在覺醒向睡眠轉換過程中降低，而在睡眠向覺醒轉換過程中升高，為覺醒活躍神經元。PVT→CeA神經環(huán)路是否參與生理條件下的覺醒調控呢？在小鼠進入穩(wěn)定的睡眠后，光遺傳激活PVT→CeA環(huán)路誘發(fā)睡眠向覺醒的轉換、覺醒潛伏期縮短、覺醒概率增加。相反，采用化學遺傳學方法抑制該環(huán)路可明顯降低覺醒時間、增加睡眠時間。神經元活動記錄和操控結果表明，PVT→CeA神經環(huán)路在生理條件下具有促進覺醒的作用。

研究者利用換籠、急性束縛和捕食者氣味等誘發(fā)的急性壓力性應激模型，發(fā)現小鼠表現出血漿皮質酮濃度升高、理毛時間增加等行為學改變。同時，急性應激可引起小鼠出現急性失眠的表現，如入睡潛伏期延長、覺醒時間增加等。為明確PVT→CeA神經環(huán)路在壓力性失眠中的作用，研究團隊在小鼠經歷應激刺激的同時，采用化學遺傳學方法抑制CeA投射-PVT神經元。雖然小鼠仍然處于應激環(huán)境中，但抑制PVT→CeA神經環(huán)路可明顯緩解小鼠的行為學變化，降低應激引起的皮質酮濃度升高和理毛、直立時間增加。更為重要的是，抑制PVT→CeA神經環(huán)路顯著改善應激導致的失眠樣表現，明顯降低急性應激誘發(fā)的覺醒增加，縮短小鼠入睡潛伏期。

綜上所述，該研究綜合運用神經電生理記錄、光纖鈣活動記錄、光遺傳學、化學遺傳學和行為學等多種技術手段，聚焦于覺醒睡眠調控的神經機制和急性失眠的發(fā)病機理，證明PVT→CeA神經環(huán)路不僅在生理條件下具有促進覺醒的功能，而且在急性應激情況下也被顯著激活，從而介導急性應激導致的過度覺醒或失眠（見工作模式圖）。這些發(fā)現拓展了覺醒睡眠控制的神經環(huán)路機制，并且為臨床上闡明失眠等覺醒睡眠障礙的發(fā)病機理和開發(fā)新的干預策略奠定了理論基礎。

重慶醫(yī)科大學趙娟娟碩士和劉程煜碩士是論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01716-8

參考文獻：

1. Ren, S.C., et al., The paraventricular thalamus is a critical thalamic area for wakefulness.?Science, 2018.?362(6413): p. 429-+.

2. Do-Monte, F.H., K. Quinones-Laracuente, and G.J. Quirk, A temporal shift in the circuits mediating retrieval of fear memory.?Nature, 2015.?519(7544): p. 460-+.

3. Penzo, M.A., et al., The paraventricular thalamus controls a central amygdala fear circuit.?Nature, 2015.?519(7544): p. 455-+.

4. Beas, B.S., et al., The locus coeruleus drives disinhibition in the midline thalamus via a dopaminergic mechanism.?Nature Neuroscience, 2018.?21(7): p. 963-+.

5. Ma, C.Y., et al., Sleep Regulation by Neurotensinergic Neurons in a Thalamo-Amygdala Circuit.?Neuron, 2019.?103(2): p. 323-+.

來源：BioArtMED

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