阿爾茨海默?。ˋD）是最常見的晚發(fā)性癡呆癥，具有長期的無癥狀期，在這個(gè)期間，β淀粉樣斑塊和tau聚集物逐漸沉積，最終進(jìn)入癥狀期，出現(xiàn)認(rèn)知下降等癥狀。盡管這種轉(zhuǎn)化的機(jī)制尚不清楚，但它與先天免疫反應(yīng)、血管和代謝的改變相一致。先天免疫基因的單核苷酸多態(tài)性與散發(fā)性晚發(fā)性AD的易感性有關(guān)，表明不良的先天免疫反應(yīng)是認(rèn)知下降的原因之一。

在AD中，抗病毒反應(yīng)通路被上調(diào)，并調(diào)節(jié)著小膠質(zhì)細(xì)胞的疾病反應(yīng)，包括免疫活化/抑制，衰老性和神經(jīng)退行性疾病中的突觸修剪。環(huán)狀GMP-AMP合成酶（cGAS）是主要的抗病毒DNA傳感器，結(jié)合雙鏈DNA（dsDNA）并催化環(huán)狀GMP-AMP（cGAMP）的形成，從而激活干擾素基因刺激器（STING）。STING招募TANK結(jié)合激酶1（TBK1）并促進(jìn)TBK1自體磷酸化，以激活一型干擾素 (IFN-I) 的表達(dá)。研究表明，cGAS-STING通路在多類神經(jīng)退行性疾病中推動(dòng)有害的IFN-I活化，包括帕金森?。≒D）、肌萎縮性側(cè)索硬化（ALS）和亨廷頓病（HD）。cGAS-STING激活加劇5xFAD小鼠的淀粉樣β病理學(xué)。雖然tau激活cGAS-STING通路并增加體外小膠質(zhì)細(xì)胞中的NF-κB信號(hào)，但cGAS激活如何使大腦容易受到tau相關(guān)的認(rèn)知下降的影響仍然未知。

2023年4月24日，Weill Cornell Medicine的Li Gan團(tuán)隊(duì)（共同一作為Joe C. Udeochu1、Sadaf Amin和Yige Huang）在Nature Neuroscience上發(fā)表了文章Tau activation of microglial cGAS-IFN reduces MEF2C-mediated cognitive resilience。在這項(xiàng)研究中，作者們探討了P301S tau病理模型小鼠和人類AD患者的小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）中cGAS-STING-IFN信號(hào)通路的激活情況。

通過行為學(xué)、電生理和單細(xì)胞核（sn）RNA測序等方法，研究人員證明了Cgas基因敲除對(duì)防止與MEF2C轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)誘導(dǎo)的突觸和認(rèn)知缺陷相關(guān)的效應(yīng)具有強(qiáng)效的保護(hù)作用，MEF2C是一個(gè)與認(rèn)知彈性有關(guān)的基因。對(duì)AD患者的單細(xì)胞核（sn）RNA測序分析同樣顯示，小膠質(zhì)細(xì)胞中的IFN-I基因和神經(jīng)元中MEF2C轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)發(fā)生了失調(diào)。

cGAS-STING 通路是如何在小膠質(zhì)細(xì)胞被激活的？作為胞質(zhì)DNA的傳感器，cGAS可能被線粒體或細(xì)胞核DNA泄漏激活。研究人員發(fā)現(xiàn)，tau被吞噬后存在于線粒體和溶酶體中, tau纖維可以觸發(fā)mtDNA釋放到胞質(zhì)中。通過耗竭mtDNA，tau誘導(dǎo)的干擾素反應(yīng)會(huì)削弱，削弱程度與mtDNA濃度呈劑量依賴性。

通過Morris水迷宮測試，研究人員發(fā)現(xiàn)Cgas敲除顯著的改進(jìn)了P301S 小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力。tau誘導(dǎo)的海馬突觸可塑性缺陷與tau病理相關(guān)的記憶損失相關(guān)。在海馬中測量Theta burst stimulation（TBS）導(dǎo)致的長期增強(qiáng)作用（LTP），發(fā)現(xiàn)P301S 小鼠中出現(xiàn)了晚期LTP缺陷，這一缺陷被Cgas基因的敲除所拯救。進(jìn)一步測量海馬CA1區(qū)域興奮性突觸后終端的標(biāo)記物PSD-95，研究人員發(fā)現(xiàn)Cgas基因的敲除改善了CA1錐體神經(jīng)元中tau病理誘導(dǎo)的PSD-95減少。

通過snRNA-seq，研究人員發(fā)現(xiàn)cGAS失活所提供的保護(hù)與認(rèn)知彈性基因MEF2C的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)增強(qiáng)有關(guān)。MEF2C是AD風(fēng)險(xiǎn)基因，MEF2C基因座內(nèi)的變異與人類智力差異相關(guān)。在snRNA-seq分析中，MEF2C是Cgas敲除后差別基因表達(dá) (DEG) 上調(diào)最多的基因之一。Cgas基因敲除和cGAS藥理抑制劑TDI-6570在tau小鼠神經(jīng)元中都誘導(dǎo)了MEF2C靶基因表達(dá)，表明上調(diào)的MEF2C是認(rèn)知保護(hù)機(jī)制的基礎(chǔ)。在MEF2C靶基因中，Cgas敲除顯著改變了興奮性和抑制性海馬神經(jīng)元中涉及軸突指導(dǎo)、樹突生長、突觸維護(hù)、鈣信號(hào)/穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)元興奮性的基因網(wǎng)絡(luò)。使用STING激動(dòng)劑DMXAA，證實(shí)了STING-IFN軸的激活通過干擾素α/β受體1 (IFNAR1) 下調(diào)神經(jīng)元中Mef2c及其靶標(biāo)基因的表達(dá)。

總之，這一研究將過度活躍的cGAS-IFN抗病毒反應(yīng)與降低的MEF2C相關(guān)認(rèn)知彈性聯(lián)系起來，證實(shí)了惡性的先天性免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知下降易感性的增加。在疾病中，cGAS過度激活促進(jìn)了小膠質(zhì)細(xì)胞的IFN-I反應(yīng)，減少了神經(jīng)元的MEF2C轉(zhuǎn)錄活性，并導(dǎo)致認(rèn)知彈性的喪失。cGAS敲除減弱了小膠質(zhì)細(xì)胞的IFN-I反應(yīng)，增強(qiáng)了神經(jīng)元的MEF2C轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)和與tau病理相關(guān)的認(rèn)知彈性。使用TDI-6570抑制cGAS可增強(qiáng)MEF2C靶基因，恢復(fù)突觸完整性和記憶，支持靶向cGAS-MEF2C軸對(duì)增強(qiáng)抗AD相關(guān)癡呆的認(rèn)知彈性的治療潛力。

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https://doi.org/10.1038/s41593-023-01315-6

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