不知從何時起，經(jīng)?？吹疥P(guān)注科技新聞的網(wǎng)友們感嘆“諾貝爾化學(xué)獎越來越生物了！”“眾所周知諾貝爾化學(xué)獎除了化學(xué)家都可以得”“建議改名諾貝爾理綜獎”。在2020年諾貝爾化學(xué)獎頒發(fā)給了CRISPR-Cas9基因組編輯技術(shù)的開發(fā)者之后，這樣的聲音愈發(fā)響亮。

其實有這樣的想法也不奇怪，因為21世紀(jì)以來的諾貝爾化學(xué)獎中，確實有超過一半頒給了對重要生命科學(xué)問題的化學(xué)本質(zhì)研究，或?qū)ι茖W(xué)問題研究十分重要的工具。

但生命都是由化學(xué)物質(zhì)構(gòu)成的，核酸、蛋白質(zhì)、糖、脂類這些生物大分子，正是讓生命正常運轉(zhuǎn)的“細(xì)胞工廠”的重要“元件”。細(xì)胞中的生命活動以及疾病，都有其化學(xué)本質(zhì)。想要研究和解決生命科學(xué)問題，自然可以使用化學(xué)方法，輔以物理、生物、計算機(jī)等交叉學(xué)科手段，這便是化學(xué)生物學(xué)。

那可能有人會問了，“我知道有個學(xué)科叫生物化學(xué)，那生物化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)有啥區(qū)別呀？”一般認(rèn)為，生物化學(xué)主要研究生物體內(nèi)源的生物大分子和生化反應(yīng)，而化學(xué)生物學(xué)主要使用外源的化學(xué)小分子工具去研究和解決生命科學(xué)問題，有時得到的生物成果也可以反哺化學(xué)研究。因此，化學(xué)生物學(xué)是一門交叉學(xué)科，它表明化學(xué)和生物學(xué)正在綜合性發(fā)展，它們的一部分邊界正在模糊。

那么，化學(xué)生物學(xué)都研究什么呢？

這就要從中心法則說起了。在高中生物課上，我們學(xué)過中心法則，包括DNA的復(fù)制，DNA轉(zhuǎn)錄成mRNA，mRNA在核糖體上翻譯成蛋白質(zhì)等等。

遺傳信息是從DNA流向RNA再流向蛋白質(zhì)的，那么直接改變基因的DNA序列就有可能給轉(zhuǎn)錄和翻譯帶來影響。說到這里，我們自然會想到獲得2020年諾貝爾化學(xué)獎的CRISPR-Cas9基因（組）編輯技術(shù)。CRISPR-Cas系統(tǒng)是細(xì)菌免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵部分，能夠記錄攻擊過該細(xì)菌的病毒基因片段。當(dāng)然編輯基因的方法還有不少，如果我們不想打開DNA雙螺旋鏈，單堿基突變也是一種選擇。但想要確定核酸序列是否發(fā)生改變，還得用到核酸測序技術(shù)（1980化學(xué)獎）。

那么，有沒有辦法不改變DNA序列，卻引起可遺傳的基因表達(dá)呢？那當(dāng)然是有的。這個領(lǐng)域叫做表觀遺傳學(xué)，顧名思義是研究不改變核酸序列的細(xì)胞表型變化。最經(jīng)典的例子，就是基因相同的蜜蜂幼蟲，吃了蜂王漿就變成了蜂王，而沒吃的成長為工蜂，其中原理便是蜂王漿誘導(dǎo)DNA甲基化。除此之外，改變組蛋白修飾等方法也能調(diào)節(jié)基因的表達(dá)（組蛋白就是和DNA一起組成染色質(zhì)的蛋白質(zhì)）。

核酸主導(dǎo)了遺傳信息的傳遞，而蛋白質(zhì)則承擔(dān)了細(xì)胞生命活動的許多功能。1926年，詹姆斯·薩姆納第一次揭示尿素酶是蛋白質(zhì)并證明（大多數(shù)）酶是蛋白質(zhì)（1946化學(xué)獎），而直到三十年后，弗雷德里克·桑格才第一次對胰島素進(jìn)行了測序（1958化學(xué)獎）。值得一提的是，桑格因蛋白質(zhì)測序和核酸測序兩次獲得諾貝爾化學(xué)獎，是四位兩獲諾獎的科學(xué)家之一（另外三位是居里夫人、鮑林和巴?。?。之后發(fā)展的多肽固相合成技術(shù)（1984化學(xué)獎）更是能快速合成大量的蛋白質(zhì)，讓蛋白質(zhì)研究者事半功倍。

隨著生物大分子質(zhì)譜的發(fā)展（2002化學(xué)獎），化學(xué)方法蛋白質(zhì)測序逐漸退出歷史舞臺，科學(xué)家們可以更輕松的獲得蛋白質(zhì)信息，并逐漸將已獲得的蛋白質(zhì)信息筑成一個巨大的庫。但僅僅知道蛋白質(zhì)的序列信息是不夠的，我們對它們的結(jié)構(gòu)更加好奇。1958年，馬克斯·佩魯茨和約翰·肯特魯使用X射線晶體學(xué)技術(shù)首次解析血紅蛋白和肌紅蛋白的結(jié)構(gòu)（1962化學(xué)獎）。而如今，通過冷凍電鏡技術(shù)（2017化學(xué)獎），我們可以看到分辨率更高的、精細(xì)到原子的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

工具的不斷升級，讓科學(xué)家在面對科學(xué)難題時越來越有底氣，細(xì)胞中重要蛋白的層層面紗正在被揭開，離子通道蛋白（2003化學(xué)獎）、G蛋白偶聯(lián)受體（2012化學(xué)獎）乃至細(xì)胞中的蛋白質(zhì)工廠核糖體的結(jié)構(gòu)（2009化學(xué)獎）不再陌生。同時，細(xì)胞中的生命過程如泛素介導(dǎo)的蛋白降解（2004化學(xué)獎）也為更多人所了解。

在對蛋白質(zhì)功能有所了解后，科學(xué)家們開始嘗試改造它們，以增強(qiáng)蛋白質(zhì)的功能甚至獲得新功能。1961年，下村修發(fā)現(xiàn)了第一種天然的綠色熒光蛋白（GFP），后來錢永健對GFP進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，讓它發(fā)出更強(qiáng)的熒光，甚至不限于綠色（2008化學(xué)獎）。但通過人工設(shè)計改變蛋白的功能難度很大，為什么不試試像大自然一樣隨機(jī)突變加“人為的自然選擇”，實現(xiàn)蛋白質(zhì)的“進(jìn)化”呢？弗朗西斯·阿諾德就是這么做的，通過易錯PCR等方式在核酸序列中引入大量突變，再對突變體進(jìn)行篩選，如此循環(huán)數(shù)次，最終獲得符合需求的蛋白，這便是蛋白質(zhì)的定向進(jìn)化（2018化學(xué)獎）。

在生命科學(xué)問題不斷被解決、生物學(xué)工具不斷升級的同時，有機(jī)化學(xué)的發(fā)展對化學(xué)生物學(xué)也功不可沒。

說到有機(jī)化學(xué)在化學(xué)生物學(xué)中的應(yīng)用，最經(jīng)典的莫過于生物正交反應(yīng)。所謂正交，就是在與體系中其它組分互不干擾的同時，正交的兩個組分可以特異性結(jié)合。想在生物體環(huán)境中實現(xiàn)一個反應(yīng)快、選擇性高的反應(yīng)，談何容易。但科學(xué)家們就是要挑戰(zhàn)“不可能”。最早的生物正交反應(yīng)是Staudinger Ligation，而目前最經(jīng)典的生物正交反應(yīng)莫過于2001年諾貝爾化學(xué)獎得主巴里·夏普勒斯（因手性催化獲獎）開發(fā)的點擊化學(xué)反應(yīng)（Click Reaction）。這是疊氮與炔基成環(huán)的反應(yīng)，有如點擊鼠標(biāo)按鍵一樣迅速，所以得名“Click”。雖然作為催化劑的銅離子對生物體系有一定毒性，但這不妨礙Click反應(yīng)和它的升級版在化學(xué)生物學(xué)研究中起到巨大作用。毫不夸張的說，生物正交反應(yīng)支撐起化學(xué)生物學(xué)的半壁江山。

通過生物正交反應(yīng)，我們可以給研究對象添加一個報告基團(tuán)“標(biāo)簽”，以便于我們富集和分析。舉個例子，我們知道細(xì)胞中蛋白質(zhì)合成出來之后，有時還需要和小分子結(jié)合，或者連上幾個糖和脂類，才能激活它的生物功能，這一過程叫做翻譯后修飾。由于翻譯后修飾不直接被基因編碼，很長時間以來科學(xué)家們都難以對翻譯后修飾深入研究。生物正交反應(yīng)這一概念的提出者卡洛琳·貝爾托齊使用人工合成的含疊氮的非天然糖，成功在生命體內(nèi)引入生物正交反應(yīng)基團(tuán)，再連接報告基團(tuán)，便可以對其進(jìn)行分析，并揭示它們在生命活動中扮演的角色。與非天然糖類似的還有非天然氨基酸，通過改造tRNA和tRNA合成酶，科學(xué)家們可以把具有特殊官能團(tuán)引入蛋白質(zhì)中，使得人為的翻譯后修飾成為可能，也有機(jī)會改造蛋白質(zhì)的功能，最終實現(xiàn)蛋白質(zhì)工程。

說到用化學(xué)方法解決生命科學(xué)問題，我們應(yīng)該會想到藥物，而藥物的發(fā)現(xiàn)與篩選也是化學(xué)生物學(xué)的一個研究重點。人類最早的藥物是從大自然獲取的草藥，但直接從植物中提取活性成分含量少效率低，因此科學(xué)家們會篩選出大量有（潛在）藥物活性的分子，并進(jìn)行天然產(chǎn)物全合成，給后續(xù)研究者做好物質(zhì)保障。但結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn)物那么多，消耗大量人力物力合成出的分子仍是有限的。這時，科學(xué)家們便從大自然獲得靈感：既然生物體內(nèi)有合成這一物質(zhì)的生物途徑，那我們可不可以從這一途徑中尋找催化關(guān)鍵反應(yīng)的酶？畢竟酶可是選擇性和效率都很高的催化劑了。在這一想法實現(xiàn)后，又有人提出將這些酶改造，讓它們能催化更多類型的反應(yīng)、更廣泛的底物，并將其應(yīng)用到有機(jī)合成中，以提高合成路線的效率和選擇性，這便是化學(xué)酶法合成。

為了減少無效的合成工作，有很多科學(xué)家把目光投到了計算化學(xué)上。在亞利耶·瓦歇爾等化學(xué)家開創(chuàng)的模擬生物分子的關(guān)鍵模型（2017化學(xué)獎）的支持下，我們可以較好地預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，并針對蛋白質(zhì)的活性位點結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計，少走了許多彎路。最近開發(fā)AlphaGo的公司DeepMind開發(fā)了新一代蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測系統(tǒng)AlphaFold，可以精確地基于氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，精度可以與冷凍電鏡技術(shù)等解析的結(jié)構(gòu)相媲美，這將給生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)帶來新的突破口。

在研究藥物的同時，化學(xué)生物學(xué)也關(guān)注著靶點蛋白。一種策略是基于活性的蛋白質(zhì)組學(xué)（ABPP），通過可以和蛋白質(zhì)活性中心的蛋白質(zhì)殘基共價結(jié)合的“活性分子探針（ABP）”，將報告基團(tuán)引入靶點蛋白，就可以將其富集并分析。而隨著天然產(chǎn)物分離和有機(jī)合成的發(fā)展，更多具有生物學(xué)活性的分子被發(fā)現(xiàn)，于是尋找這些活性分子的受體也成為研究熱點。從小分子庫中篩選出活性分子，再利用分子探針找到對應(yīng)的靶點蛋白；或者在小分子庫中通過高通量篩選找到能與感興趣的蛋白結(jié)合的活性分子，再用這一化合物處理生物體觀察表型的變化，便可將蛋白-生物學(xué)功能結(jié)合起來。這一過程類似于傳統(tǒng)遺傳學(xué)中研究基因突變對生物表現(xiàn)形式的影響，因此被稱為化學(xué)遺傳學(xué)。而支持化學(xué)遺傳學(xué)的小分子化合物庫，離不開組合化學(xué)和多樣性導(dǎo)向合成這些快速合成結(jié)構(gòu)多樣的小分子的技術(shù)。

化學(xué)生物學(xué)也催生出一些有趣的藥物設(shè)計策略。舉個經(jīng)典的例子，上文中說到泛素可以調(diào)控蛋白質(zhì)的降解，這一過程最關(guān)鍵的步驟是在E3酶上給要降解的蛋白底物連接一個泛素蛋白。于是有科學(xué)家想到：能否設(shè)計一種藥物，兩端分別連接靶點蛋白和E3酶，拉近它們的距離以促進(jìn)靶點蛋白的泛素化？這一想法的實現(xiàn)便是PROTAC（小分子水解靶向嵌合體），目前已有藥物進(jìn)入臨床測試階段。類似的藥物設(shè)計策略還有ADC（抗體偶聯(lián)藥物）等，在此不再贅述。

總而言之，化學(xué)生物學(xué)是一門讓化學(xué)（尤其是有機(jī)化學(xué)）更加“實用”的交叉學(xué)科。我們驚艷于天然產(chǎn)物全合成的路線之美，感嘆有機(jī)化學(xué)幾乎可以合成一切想要的分子，甚至稱有機(jī)合成為“上帝之手”，但想象力終究是空虛的。化學(xué)生物學(xué)，是上帝之手向生命科學(xué)問題發(fā)起的挑戰(zhàn)。知己知彼，百戰(zhàn)不殆，化學(xué)生物學(xué)會將那些困擾人類的疑難雜癥，連其分子機(jī)制的底褲都扒的一干二凈，被不斷更新迭代的藥物打的落花流水。

我們對未來的想象力難免受當(dāng)下知識水平的限制，而科學(xué)家就是知識荒原邊界的開拓者。曾經(jīng)我們幻想靈丹妙藥，未來雖不會有包治百病的神藥，但因人而異的精準(zhǔn)醫(yī)療卻有著巨大的發(fā)展?jié)摿?。雖然疾病永遠(yuǎn)會與人類共存，但它們帶來的病痛會越來越有限?；瘜W(xué)生物學(xué)，是一門給人類帶來幸福的科學(xué)。

近年來蓬勃發(fā)展的化學(xué)生物學(xué)研究，未來會凝成教科書上濃墨重彩的一筆。那時我們也許會發(fā)現(xiàn)，困擾我們幾十年上百年的難題，超乎我們想象力的重大突破，乃至近百年來科技的爆炸式發(fā)展，只不過是科技革命的短小序幕，而序幕還遠(yuǎn)非高潮。

（作者能力有限，歡迎各位專業(yè)人士交流討論，感謝各位的批評指正和幫助！）