已有大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)干細(xì)胞能幫助改善受損血管的再生，抑制血管的炎癥，并遏制某些部位的細(xì)胞損傷。一篇刊登于《Nature Cardiovascular Research》的研究，首次將干細(xì)胞應(yīng)用在肺動(dòng)脈高壓兒童患者身上，獲得了顯著的療效！一直以來,肺動(dòng)脈高壓 (pulmonary arterial hypertension，PAH) 被稱作“心血管里的癌癥”。肺動(dòng)脈高壓（PAH），是肺部高血壓疾病的一種，肺部血管狹窄和/或這些血管的損失，導(dǎo)致肺循環(huán)中的血壓長期升高。就像有一只手，把脖子掐住了，心臟往肺輸血就需要特別大的壓力。這種漸進(jìn)式致命的疾病一旦發(fā)展到晚期就幾乎不可能治愈。如果不加治療，患者的平均生存時(shí)間只有2.8年。

近日，發(fā)表在《Nature Cardiovascular Research（自然-心血管研究）》期刊上的一項(xiàng)研究報(bào)告中，來自漢諾威醫(yī)學(xué)院的研究人員為一名患有重癥肺動(dòng)脈高壓的3歲女孩進(jìn)行了5次人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療，首次成功地阻止了致命的肺動(dòng)脈高壓。

01

肺動(dòng)脈高壓（PAH）

了解肺動(dòng)脈高壓，首先需要了解血液是如何流經(jīng)全身的。心臟的工作原理類似兩個(gè)有機(jī)結(jié)合的泵。左心房接受來自肺部的富含氧氣的血液，而后左心室收縮產(chǎn)生強(qiáng)大的壓力將血液泵至你的全身。這個(gè)壓力被稱為血壓，也稱為全身性血壓、主動(dòng)脈壓。在血液將氧氣輸送到身體各處后，需要返回到肺臟以獲取更多的氧氣。

這時(shí)，血液會(huì)先返回至心臟的右側(cè)（右心房），而后右心室將血液泵至肺臟。雖然右心室的每分鐘輸出血液量雖然和左心室基本相等，但由于血液不需要流動(dòng)太遠(yuǎn)即可從右心到達(dá)肺臟，所以正常情況下肺動(dòng)脈壓遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于主動(dòng)脈壓。

倘若由于遺傳、疾病、藥物等原因，肺部主動(dòng)脈及小血管發(fā)生病變，變得狹窄、硬化、閉塞。右心就必須花更多的力量才能將足夠的血液推向肺部。因肺循環(huán)阻力增高，右心負(fù)荷增大，隨著時(shí)間的推移將會(huì)導(dǎo)致右心損傷甚至衰竭。同時(shí)，患者的血氧水平可能低于正常水平，導(dǎo)致大腦的氧含量減少。這些問題都可能導(dǎo)致死亡。

肺動(dòng)脈高壓并非無藥可治。針對(duì)這一疾病已經(jīng)有十多款靶向藥物先后上市，只是相關(guān)藥物的價(jià)格著實(shí)昂貴，終身服藥會(huì)帶來很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。更遺憾的是，目前治療肺動(dòng)脈高壓的藥物并不能夠真正治愈肺動(dòng)脈高壓，僅僅是減緩其發(fā)展過程，減輕癥狀，延長壽命。并且部分患者對(duì)藥物反應(yīng)性不佳，即便用藥也難以達(dá)到正常人的活動(dòng)能力。

干細(xì)胞療法的應(yīng)用研究為肺動(dòng)脈高壓治療的研究開辟了新的思路。間充質(zhì)干細(xì)胞具備自我更新及多向分化的潛能，能夠分化成血管細(xì)胞譜系用于肺動(dòng)脈高壓的肺血管再生過程和治療。

種種研究證據(jù)表明，移植干細(xì)胞對(duì)心力衰竭、心率失常、心肌疾病、冠心病、血管疾病等都有很好的作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞在產(chǎn)生血管內(nèi)皮細(xì)胞、分化心肌細(xì)胞等方面具有優(yōu)越的效果，或能從細(xì)胞根源上阻止肺動(dòng)脈高壓模型中的血管病變，改善血流動(dòng)力學(xué)功能，促進(jìn)心臟和肺組織的恢復(fù)和再生。

02

肺動(dòng)脈高壓治愈新希望

來自漢諾威醫(yī)學(xué)院的Georg Hansmann教授及其研究團(tuán)隊(duì)多年來一直在研究間充質(zhì)干細(xì)胞，并發(fā)表了關(guān)于它們?cè)谑軗p和病理生理組織中的特定再生特性和效果的文章。

團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，對(duì)于「慢性進(jìn)展的」、且往往具有「治療抵抗性」的肺動(dòng)脈高壓，必須定期重復(fù)進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞治療，才能取得長期的成功，并在2011年-2012年間進(jìn)行了動(dòng)物間充質(zhì)干細(xì)胞的初步實(shí)驗(yàn)。

圖：Georg Hansmann教授

2019年，一名被確診患有2型遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張（HHT2）并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的小女孩轉(zhuǎn)診到了漢諾威醫(yī)學(xué)院進(jìn)行肺移植評(píng)估。過去十個(gè)月里，這名小女孩反復(fù)流鼻血，嘴唇紫紺，胸部和下肢皮膚均出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張，在發(fā)生兩次無熱癲癇后，她的病情加重，且出現(xiàn)中度貧血。

確診后，小女孩開始接受兩種靶向藥物聯(lián)合治療，但藥物療效有限。即便修改藥物，女孩全身血壓仍然很低（收縮壓，80mmHg）,同時(shí)心臟的收縮功能也嚴(yán)重受損。

由于預(yù)后嚴(yán)峻，Hansmann教授在這名女孩的父母的同意下，決定采用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療肺動(dòng)脈高壓的新方法。

研究團(tuán)隊(duì)從女孩的弟弟妹妹的臍帶組織分離出間充質(zhì)干細(xì)胞，并在細(xì)胞培養(yǎng)液中充分增殖，從而使它們隨后能夠用于治療。6個(gè)月內(nèi)，女孩接受了5次人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（HUC-MSC）輸注，兩次在心臟導(dǎo)管插入術(shù)實(shí)驗(yàn)室中直接注入肺動(dòng)脈，三次通過中心靜脈注入肺動(dòng)脈。

為進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估，女孩接受了四次導(dǎo)管插入術(shù)（CATH #0，#1，#2和#3）

從確診到干細(xì)胞干預(yù)之間間隔的12個(gè)月內(nèi)，這名3歲女孩基本上沒有增加體重，身高也沒有生長。然而從第一次干細(xì)胞輸注后，女孩很快開始生長：3個(gè)月內(nèi)身高增加了10厘米，心肺運(yùn)動(dòng)功能也大大提升。

5次干細(xì)胞干預(yù)結(jié)束后，女孩的健康狀況有了明顯好轉(zhuǎn)，在生長、運(yùn)動(dòng)耐力、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和多種血流動(dòng)力學(xué)變量都發(fā)生了顯著改善，并且沒有出現(xiàn)不良的副作用。干細(xì)胞治療降低了女孩的血管（內(nèi)皮）纖維化血漿標(biāo)志物數(shù)量，修復(fù)了血管損傷，減弱了炎癥。

為了探索干細(xì)胞治療肺動(dòng)脈高壓的可能機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)來自臍帶組織的間充質(zhì)干細(xì)胞及其產(chǎn)物進(jìn)行了進(jìn)一步的組學(xué)分析。

對(duì)HUC-MSC的scRNA-seq分析揭示四個(gè)MSC細(xì)胞團(tuán)以及再生、抗炎癥、細(xì)胞周期和代謝增強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄組Hansmann教授解釋說，“我們有證據(jù)表明這種人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞衍生性療法有多種有益效果：在接受治療的患者心臟中，它主要保護(hù)提供能量的線粒體，而在肺部，這種治療主要是抑制炎癥和刺激再生。我們可以發(fā)現(xiàn)蛋白、脂質(zhì)和前列腺素E2在干細(xì)胞及其產(chǎn)物中富集，而且這種干細(xì)胞療法能同時(shí)調(diào)節(jié)肺動(dòng)脈高壓的幾個(gè)關(guān)鍵信號(hào)通路?！?/p>

這是第一次有針對(duì)患有明顯的肺動(dòng)脈高壓的人的療法。Hansmann教授強(qiáng)調(diào)說，“還需要進(jìn)一步研究，以確認(rèn)和探索這種新的干細(xì)胞療法的好處。”

直到今年研究論文發(fā)出前，女孩已經(jīng)6歲了，如今她可以自由地做各種運(yùn)動(dòng)，健康地成長。