與白血病素(IC??= 0.31 μ M)相比，白血病素的裂解類似物Ac-LVK-CHO對組織蛋白酶B的抑制作用更強(qiáng)(IC??= 4 nM)。

編號: 132576
中文名稱: Cathepsin B 抑制劑 II： Ac-Leu-Val-Lys-醛基化
英文名: Cathepsin B Inhibitor II; Ac-Leu-Val-Lys-CHO
CAS號: 147600-40-6
單字母: Ac-LVK-CHO
三字母: Ac-Leu-Val-Lys-CHO
氨基酸個(gè)數(shù): 3
分子式: C19H36O4N4
平均分子量: 384.51
精確分子量: 384.27
等電點(diǎn)(PI): -
pH=7.0時(shí)的凈電荷數(shù): 1
平均親水性: -0.1
疏水性值: 1.37
來源: 人工化學(xué)合成，僅限科學(xué)研究使用，不得用于人體。
鹽體系: 可選TFA、HAc、HCl或其它
儲存條件: 負(fù)80℃至負(fù)20℃
標(biāo)簽: 醛肽 抑制劑相關(guān)肽 三肽 血液學(xué)

定義

酶是用于生化反應(yīng)的非常有效的催化劑。它們通過提供較低活化能的替代反應(yīng)途徑來加快反應(yīng)速度。酶作用于底物并產(chǎn)生產(chǎn)物。一些物質(zhì)降低或什至停止酶的催化活性被稱為抑制劑。

發(fā)現(xiàn)

1965年，Umezawa H分析了微生物產(chǎn)生的酶抑制劑，并分離出了抑制亮肽素和抗痛藥的胰蛋白酶和木瓜蛋白酶，乳糜蛋白酶抑制的胰凝乳蛋白酶，胃蛋白酶抑制素抑制胃蛋白酶，泛磷酰胺抑制唾液酸酶，烏藤酮抑制酪氨酸羥化酶，多巴汀抑制多巴胺3-羥硫基嘧啶和多巴胺3-羥色胺酶酪氨酸羥化酶和多巴胺J3-羥化酶。最近，一種替代方法已應(yīng)用于預(yù)測新的抑制劑：合理的藥物設(shè)計(jì)使用酶活性位點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)來預(yù)測哪些分子可能是抑制劑1。已經(jīng)開發(fā)了用于識別酶抑制劑的基于計(jì)算機(jī)的方法，例如分子力學(xué)和分子對接。

結(jié)構(gòu)特征

已經(jīng)確定了許多抑制劑的晶體結(jié)構(gòu)。已經(jīng)確定了三種與凝血酶復(fù)合的高效且選擇性的低分子量剛性肽醛醛抑制劑的晶體結(jié)構(gòu)。這三種抑制劑全部在P3位置具有一個(gè)新的內(nèi)酰胺部分，而對胰蛋白酶選擇性最高的兩種抑制劑在P1位置具有一個(gè)與S1特異性位點(diǎn)結(jié)合的胍基哌啶基。凝血酶的抑制動(dòng)力學(xué)從慢到快變化，而對于胰蛋白酶，抑制的動(dòng)力學(xué)在所有情況下都快。根據(jù)兩步機(jī)理2中穩(wěn)定過渡態(tài)絡(luò)合物的緩慢形成來檢驗(yàn)動(dòng)力學(xué)。
埃米爾?菲舍爾（Emil Fischer）在1894年提出，酶和底物都具有特定的互補(bǔ)幾何形狀，彼此恰好契合。這稱為“鎖和鑰匙”模型3。丹尼爾·科什蘭（Daniel Koshland）提出了誘導(dǎo)擬合模型，其中底物和酶是相當(dāng)靈活的結(jié)構(gòu)，當(dāng)?shù)孜锱c酶4相互作用時(shí)，活性位點(diǎn)通過與底物的相互作用不斷重塑。
在眾多生物活性肽的成熟過程中，需要由其谷氨酰胺（或谷氨酰胺）前體形成N末端焦谷氨酸（pGlu）。游離形式并與底物和三種咪唑衍生抑制劑結(jié)合的人QC的結(jié)構(gòu)揭示了類似于兩個(gè)鋅外肽酶的α/β支架，但有多個(gè)插入和缺失，特別是在活性位點(diǎn)區(qū)域。幾種活性位點(diǎn)突變酶的結(jié)構(gòu)分析為針對QC相關(guān)疾病5的抑制劑的合理設(shè)計(jì)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

作用方式

酶是催化化學(xué)反應(yīng)的蛋白質(zhì)。酶與底物相互作用并將其轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。抑制劑的結(jié)合可以阻止底物進(jìn)入酶的活性位點(diǎn)和/或阻止酶催化其反應(yīng)。抑制劑的種類繁多，包括：非特異性，不可逆，可逆-競爭性和非競爭性?？赡嬉种苿?以非共價(jià)相互作用（例如疏水相互作用，氫鍵和離子鍵）與酶結(jié)合。非特異性抑制方法包括最終使酶的蛋白質(zhì)部分變性并因此不可逆的任何物理或化學(xué)變化。特定抑制劑 對單一酶發(fā)揮作用。大多數(shù)毒藥通過特異性抑制酶發(fā)揮作用。競爭性抑制劑是任何與底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分子幾何結(jié)構(gòu)非常相似的化合物。抑制劑可以在活性位點(diǎn)與酶相互作用，但是沒有反應(yīng)發(fā)生。非競爭性抑制劑是與酶相互作用但通常不在活性位點(diǎn)相互作用的物質(zhì)。非競爭性抑制劑的凈作用是改變酶的形狀，從而改變活性位點(diǎn)，從而使底物不再能與酶相互作用而產(chǎn)生反應(yīng)。非競爭性抑制劑通常是可逆的。不可逆抑制劑與酶形成牢固的共價(jià)鍵。這些抑制劑可以在活性位點(diǎn)附近或附近起作用。

功能

工業(yè)應(yīng)用中， 酶在商業(yè)上被廣泛使用，例如在洗滌劑，食品和釀造工業(yè)中。蛋白酶用于“生物”洗衣粉中，以加速蛋白質(zhì)在諸如血液和雞蛋等污漬中的分解。商業(yè)上使用酶的問題包括：它們是水溶性的，這使得它們難以回收，并且一些產(chǎn)物可以抑制酶的活性（反饋抑制）。
藥物分子，許多藥物分子都是酶抑制劑，藥用酶抑制劑通常以其特異性和效力為特征。高度的特異性和效力表明該藥物具有較少的副作用和較低的毒性。酶抑制劑在自然界中發(fā)現(xiàn)，并且也作為藥理學(xué)和生物化學(xué)的一部分進(jìn)行設(shè)計(jì)和生產(chǎn)6。
天然毒物 通常是酶抑制劑，已進(jìn)化為保護(hù)植物或動(dòng)物免受天敵的侵害。這些天然毒素包括一些已知最劇毒的化合物。
神經(jīng)氣體（ 例如二異丙基氟磷酸酯（DFP））通過與絲氨酸的羥基反應(yīng)生成酯，從而抑制了乙酰膽堿酯酶的活性位點(diǎn)。

參考

1、Scapin G (2006). Structural biology and drug discovery. Curr. Pharm. Des., 12(17):2087–2097.
2、Krishnan R, Zhang E, Hakansson K, Arni RK, Tulinsky A, Lim-Wilby MS, Levy OE, Semple JE, Brunck TK (1998). Highly selective mechanism-based thrombin inhibitors: structures of thrombin and trypsin inhibited with rigid peptidyl aldehydes. Biochemistry, 37 (35):12094-12103.
3、Fischer E (1894). Einfluss der configuration auf die wirkung der enzyme. Ber. Dt. Chem. Ges., 27:2985–2993.
4、Koshland DE (1958). Application of a theory of enzyme specificity to protein synthesis. PNAS., 44 (2):98–104.
5、Huang KF, Liu YL, Cheng WJ, Ko TP, Wang AH (2005). Crystal structures of human glutaminyl cyclase, an enzyme responsible for protein N-terminal pyroglutamate formation. PNAS., 102(37):13117-13122.

6、Holmes CF, Maynes JT, Perreault KR, Dawson JF, James MN (2002). Molecular enzymology underlying regulation of protein phosphatase-1 by natural toxins. Curr Med Chem., 9(22):1981-1989.