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大家是不是每天晚上到了固定的時間就昏昏欲睡？每次接近吃飯的時間又開始饑腸轆轆？這種在日常中已形成規(guī)律的生活習(xí)慣，就是我們的晝夜節(jié)律（也叫生物鐘）。

一旦晝夜節(jié)律受到干擾，則會對正常的激素釋放和蛋白質(zhì)合成過程也造成影響，從而提高正常細胞的患癌幾率并縮短健康期[1]。

但，若是能以其人之道還治其人之身，去調(diào)控易癌變細胞的晝夜節(jié)律呢？

11月8日，伊斯坦布爾大學(xué)生物工程課題組于《Nature》子刊重磅發(fā)文，發(fā)現(xiàn)了一種可以調(diào)控晝夜節(jié)律的類似藥物的分子，當作用于易患癌癥的小鼠時，不僅顯著降低了小鼠患癌的風(fēng)險，還能將健康壽命有效延長25%[2]！

晝夜交替之時，“光”成為機體的第一感知元素，此時，體內(nèi)可感受光線變化的隱花色素（CRY）蛋白開始集中精神，進行晝夜節(jié)律的調(diào)控工作[3]。

No.1

大浪淘沙，晝夜節(jié)律殺手——M47的發(fā)現(xiàn)

因此，研究人員抓住CRY這一與晝夜節(jié)律緊密相關(guān)的蛋白，進行重點研究。根據(jù)CRY蛋白的分子結(jié)構(gòu)，篩選出了200種可與CRY蛋白結(jié)合但未進行過功能鑒定的小分子化合物，再將它們施加到不同濃度的人骨肉瘤細胞上。

在這之中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一組分子，可以將人骨肉瘤細胞的節(jié)律周期延長或縮短1小時以上，對細胞的生長和增殖造成負面影響。而這個調(diào)控節(jié)律的殺手就名為——M47[2]。

圖注：A：M47分子結(jié)構(gòu)；B：M47影響人肉骨瘤細胞的節(jié)律變化

No.2

M47與CRY1不得不說的緣分

動物的CRY蛋白分為CRY1和CRY2，均可對生物鐘功能做出有效調(diào)節(jié)。

實驗發(fā)現(xiàn)，M47會選擇性地與CRY1結(jié)合，并通過CRY1發(fā)揮對晝夜節(jié)律的調(diào)控作用。

研究人員繼續(xù)對人骨肉瘤細胞進行分析，其中，M47顯著提高CRY1的泛素化水平，從而破壞CRY1的穩(wěn)定性，但并未對CRY2造成絲毫影響[2]。

圖注：C：M47對CRY1的表達具有劑量依賴性抑制；D：M47對CRY2的表達不具顯著影響；E：M47與CRY1結(jié)合的抽象分子圖

進一步分析表明，人骨肉瘤細胞中CLOCK（時鐘相關(guān)）基因的表達水平未發(fā)生明顯變化，看來M47并不是通過基因途徑調(diào)控的晝夜節(jié)律。在隨后的蛋白質(zhì)免疫印跡技術(shù)中，終于發(fā)現(xiàn)激活轉(zhuǎn)錄和調(diào)節(jié)節(jié)律的REV-ERBα（蛋白受體）含量顯著增多[2]。

說明，M47是在蛋白質(zhì)水平上發(fā)揮對CRY1的影響。

圖注：左：M47對生物鐘基因CLOCK的表達未呈顯著影響；中：M47在蛋白質(zhì)水平上影響CRY1的表達；右：M47對CRY2的表達未呈顯著影響

綜上，所有結(jié)果表明，M47是一種有希望通過抑制CRY1的含量調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的有效分子。

既然M47可在體外改變細胞的晝夜節(jié)律，那么它在體內(nèi)的表現(xiàn)是否一如往常？

No.1

M47：降低癌癥易感率，提高健康生命期

研究人員決定先以易癌變的細胞試試水。

實驗通過向不含p53的皮膚成纖維細胞（也是異常細胞）注射M47，發(fā)現(xiàn)細胞凋亡標志物（半胱天冬酶-3）的含量顯著升高。說明M47可降低CRY1的表達含量，從而調(diào)控晝夜節(jié)律，使異常細胞還沒來得及癌變就匆匆而亡[2]。

圖注：半胱天冬酶-3的含量隨M47濃度的提高而上升

并且研究人員還發(fā)現(xiàn)，當向易患癌癥的雄性小鼠注射50 mg/kg的M47連續(xù)7周后，小鼠體內(nèi)CRY1的含量在各組織中均顯著降低，且小鼠的中位壽命從24周達到了29.5周，整整延長25%[2]。M47能通過降低患癌風(fēng)險從而延長健康壽命[2]。

圖注：小鼠的健康壽命（綠線為對照組，紅線為M47注射處理組）

No.2

毒性驗證：相對安全

最后，研究人員為驗證M47的安全性，對小鼠分別注射不同濃度的M47，找到了最佳耐受濃度：5和80 mg/kg。并折中選取60 mg/kg的濃度，按照一天一次的頻率，對小鼠連續(xù)注射14天。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除了注射當天的平均體重下降幅度最大（為3.7%），可能在使用初期存在一定的不安全性，但在隨后幾天內(nèi)并未出現(xiàn)任何臨床不良癥狀，而且體重也逐漸恢復(fù)了上來[2]。

因此，研究人員認為，M47只要在小鼠耐受的范圍內(nèi)注射，總的來說是相對安全的。

圖注：A：小鼠體溫變化；B：小鼠體重變化

綜上，M47可以選擇性抑制CRY1的表達，調(diào)控易癌變細胞的晝夜節(jié)律，促進細胞凋亡，降低患癌風(fēng)險，從而有效延長健康壽命。在未來，M47或許就可成為一個有效的抑癌劑而應(yīng)用于臨床。

時光派點評

讓破壞晝夜節(jié)律、促進細胞凋亡的殺手搖身一變，成為預(yù)防癌細胞增殖并延長壽命的有效分子，這大抵也是現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的一種浪漫轉(zhuǎn)換手段。

通過本章的實驗，派派不禁燃起熱切期待，未來能有更多的新型抑癌分子被開發(fā)出來，從此，不要讓癌癥成為我們追求長壽道路上的絆腳石。

參考文獻

[1]Logan, R. W., & McClung, C. A. (2019). Rhythms of life: circadian disruption and brain disorders across the lifespan. Nature reviews. Neuroscience, 20(1), 49–65. https://doi.org/10.1038/s41583-018-0088-y

[2]Gul, S., Akyel, Y. K., Gul, Z. M., Isin, S., Ozcan, O., Korkmaz, T., Selvi, S., Danis, I., Ipek, O. S., Aygenli, F., Taskin, A. C., Akarlar, B. A., Ozlu, N., Ozturk, N., Ozturk, N., ünal, D. ?., Guzel, M., Turkay, M., Okyar, A., & Kavakli, I. H. (2022). Discovery of a small molecule that selectively destabilizes Cryptochrome 1 and enhances life span in p53 knockout mice. Nature communications, 13(1), 6742. https://doi.org/10.1038/s41467-022-34582-1

[3]Cao, X., Yang, Y., Selby, C. P., Liu, Z., & Sancar, A. (2021). Molecular mechanism of the repressive phase of the mammalian circadian clock. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 118(2), e2021174118. https://doi.org/10.1073/pnas.2021174118