日前，全球首個雙靶點紅斑狼瘡新藥在我國誕生的消息受到了海內(nèi)外媒體的關(guān)注。這是一款“雙靶”一類生物新藥，名為泰它西普，也是60年來首個在我國獲批上市的國產(chǎn)雙靶點I類新藥。

這款新藥同時抑制BLyS和APRIL兩個細胞因子的過度表達，阻止異常B細胞的分化和成熟，從而降低機體的免疫反應(yīng)。

近年來，系統(tǒng)性紅斑狼瘡迎來了生物治療藥物的時代。在過去的60年里，只有一種生物制劑類新藥被批準或許可用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，即貝利尤單抗。而泰它西普的上市后，這類患者將擁有更多的選擇。

基于干細胞的生物療法也被應(yīng)用至系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療研究當中，并且取得了很大的進展。2019年，間充質(zhì)干細胞治療難治性紅斑狼瘡的相關(guān)項目順利通過國家科學(xué)技術(shù)獎初評且建議等級為二等獎。

2020年6月，間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥臨床試驗申請獲得國家藥品審評中心受理，采用的是圍產(chǎn)組織來源的間充質(zhì)干細胞。

紅斑狼瘡的臨床緩解率仍有待提高

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫疾病，目前病因尚未明了，累及多系統(tǒng)多器官，臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜。多發(fā)于育齡期女性，因起病癥狀多樣早期診斷難度大，出現(xiàn)誤診的概率很高，很多患者被確診紅斑狼瘡前，病情已經(jīng)耽誤很久了。

圖片來源：DOI: 10.1038/nrdp.2016.39

在這個龐大的患者群體中，有55.4%的患者出現(xiàn)狼瘡性腎炎，超過一半的患者在病程中經(jīng)歷復(fù)發(fā)，其中16%的患者復(fù)發(fā)次數(shù)≥3次。據(jù)2019年中國醫(yī)師協(xié)會風濕免疫科醫(yī)師分會年會報告，我國有約 120 萬的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，雖然隨著科技的發(fā)展、治療手段的改善，狼瘡患者的生存率由50%不到，提升到與國際接軌的90%以上，但多數(shù)病人早期得不到很好的控制，預(yù)后不佳，令家庭和社會擔憂。

紅斑狼瘡患者急需被看見，特別是對于那些發(fā)病年齡輕、病情重的患者來說更是如此。

間充質(zhì)干細胞治療紅斑狼瘡的優(yōu)勢

系統(tǒng)性紅斑狼瘡以T淋巴細胞、B淋巴細胞異常活化和自身抗體的產(chǎn)生為特征，其中患者外周血T淋巴細胞凋亡增加，會加重狼瘡 T 細胞的過度活化和自身反應(yīng)。而間充質(zhì)干細胞是調(diào)節(jié)紅斑狼瘡患者免疫異常這一戰(zhàn)場上的精英隊伍。

間充質(zhì)干細胞具有免疫調(diào)節(jié)能力，其對 T細胞增殖有顯著抑制作用。臨床試驗數(shù)據(jù)表明，在進行相關(guān)的干細胞移植之后，人體產(chǎn)生白細胞介素4（IL4）的細胞數(shù)明顯減少，產(chǎn)生干擾素γ（IFN-γ）的細胞數(shù)明顯增加，表明間充質(zhì)干細胞可以調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，可以改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者所存在的調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量和功能上的缺陷，還可抑制B細胞。

除此以外，間充質(zhì)干細胞可促進損傷組織的修復(fù)，顯著降低患者的血清肌酐和尿素氮水平，改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的腎臟功能[1]。

間充質(zhì)干細胞治療紅斑狼瘡獲評國家科學(xué)技術(shù)獎

隨著相關(guān)動物試驗的開展，研究者們發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞移植和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療MEL/lpr狼瘡鼠和單用環(huán)磷酰胺相比可以顯著改善患者的尿蛋白水平和腎臟病理損害。還有試驗數(shù)據(jù)顯示，相關(guān)治療可調(diào)節(jié)系統(tǒng)性紅斑狼瘡所造成的免疫系統(tǒng)損害，降低anti-dsDNA、IL-17的濃度，改善腎臟損害。也就是說，間充質(zhì)干細胞在臨床試驗中均顯示其具有改善疾病狀況，控制組織病變發(fā)展的能力[2,3]。

在動物試驗的基礎(chǔ)上，2007年，國內(nèi)有學(xué)者率先應(yīng)用間充質(zhì)干細胞治療了4例難治性/嚴重性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，獲得了良好的臨床療效，隨訪18個月后，4例患者病情穩(wěn)定，且沒有復(fù)發(fā)，同時患者的血清學(xué)指標、腎臟病理都有好轉(zhuǎn)趨勢[4]。

圖片來源于文獻[4]

接受間充質(zhì)干細胞治療后，患者血清學(xué)指標、腎臟病理有好轉(zhuǎn)趨勢

而該團隊在以后的工作中，經(jīng)隨訪4年的臨床試驗結(jié)果也表明，在87例患者中，間充質(zhì)干細胞移植安全性高，生存率達到94%，50%的患者達到臨床緩解，23%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，沒有出現(xiàn)移植相關(guān)的不良反應(yīng)[5]。

圖片來源于文獻[5]

接受間充質(zhì)干細胞移植后患者累積生存期和緩解期

該項目解決了部分難治性自身免疫病患者常規(guī)治療無效的難題，截止2019年，該項目團隊完成了1132例難治性自身免疫病的異體間充質(zhì)干細胞移植治療。項目成果獲得了2013年度江蘇省科技進步一等獎，2019年度國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎。

干細胞療法未來可期

間充質(zhì)干細胞已被證明在治療紅斑狼瘡領(lǐng)域大有可為，臨床療效良好，可謂是紅斑狼瘡患者的福音。隨著研究的進展，干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床效果開始漸漸顯著，且在治療其他自身免疫性疾病方面也嶄露頭角。同時，科學(xué)家們正在開展多項臨床試驗以驗證這種治療方法的安全性和有效性問題，未來有望從根本上改變臨床局面。相信在不久的未來，會有更多的紅斑狼瘡患者受益于科學(xué)家的努力、科技的進步，我們終將迎來不再“談狼色變“的那天。

參考文獻：

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[6]胡明智,張晶瑩,楊國安,龐春艷,張偉,王永福,孫曉林.miR-1-5p修飾臍帶間充質(zhì)干細胞對系統(tǒng)性紅斑狼瘡T淋巴細胞亞群的免疫調(diào)節(jié)[J].中國組織工程究,2021,25(31):4928-4938.

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