撰文：福建醫(yī)科大學(xué) YANG
?

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

?

近期，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院王維教授團(tuán)隊(duì)在免疫細(xì)胞治療晚期肝癌上取得重大進(jìn)展，利用全新的工程化自體T細(xì)胞（即CAR-T細(xì)胞）局部回輸技術(shù)先后幫助7名晚期肝癌患者顯著控制疾病進(jìn)展,生存期均得到明顯延長(zhǎng)，這其中不乏高齡患者，最長(zhǎng)生存期接近3年。有3例患者肝臟腫瘤較前明顯縮小，腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白下降，同時(shí)患者的生活質(zhì)量也有明顯提高，患者感覺又重新獲得了新生的希望。

?

?

目前，免疫細(xì)胞，尤其是CAR-T細(xì)胞，在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面取得了矚目的進(jìn)展，然而，當(dāng)將其運(yùn)用到肝癌等實(shí)體腫瘤中時(shí)卻收效甚微。
?

?

研究發(fā)現(xiàn)[1-2]，肝癌等實(shí)體瘤缺乏療效可以歸因于沒有合適的腫瘤抗原作為靶點(diǎn)；以及抑制性的腫瘤微環(huán)境，在實(shí)體腫瘤微環(huán)境中，低氧、營(yíng)養(yǎng)缺乏和抑制性檢查點(diǎn)配體的表達(dá)阻礙了T細(xì)胞的增殖和效應(yīng)功能，導(dǎo)致T細(xì)胞很難進(jìn)入肝癌組織發(fā)揮抗腫瘤作用，即使進(jìn)入功能也減弱，難以保證瘤內(nèi)T細(xì)胞持續(xù)有效的抗腫瘤活性；

?

此外傳統(tǒng)全身給藥方式會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)免疫細(xì)胞過度活躍，在殺傷腫瘤的同時(shí)攻擊正常組織，從而產(chǎn)生了一系列免疫治療不良反應(yīng)，如細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性等。因此，研發(fā)新型針對(duì)肝癌等實(shí)體腫瘤的高活性及高靶向性的免疫細(xì)胞療法迫在眉睫！

圖片來自文獻(xiàn)[3]

?

目前用于癌癥治療的免疫細(xì)胞療法有四種，包括CAR-T細(xì)胞、T細(xì)胞受體(TCR)細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)和腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TIL)。

?

近年來，國(guó)際國(guó)內(nèi)在免疫細(xì)胞治療肝癌領(lǐng)域均有文獻(xiàn)發(fā)表，本文來盤點(diǎn)一下這一領(lǐng)域的進(jìn)展。

?

No.1

?CAR-T細(xì)胞療法

?

談及CAR-T細(xì)胞，大家想必已經(jīng)很熟悉了。設(shè)計(jì)CAR-T細(xì)胞的難點(diǎn)之一在于尋找合適的腫瘤抗原，雖然肝細(xì)胞癌的許多抗原或生物標(biāo)記物已被用于診斷或治療靶點(diǎn)，但其特異性和靶向效率并不像預(yù)期的那樣高，這也成為研發(fā)肝癌CAR-T細(xì)胞療法的難點(diǎn)所在，經(jīng)過科學(xué)家們的不懈努力，目前已經(jīng)尋到幾個(gè)極具希望的抗原靶點(diǎn)，如AFP，Glypican-3 (GPC-3)，Mucin-1 (MUC-1)等[3]。

?

?

圖片來自文獻(xiàn)[3]

?

就拿甲胎蛋白（AFP）舉例，其是肝細(xì)胞癌的特異性生物標(biāo)志物，從理論上講，高特異性使AFP成為肝細(xì)胞癌CAR-T細(xì)胞治療的理想靶點(diǎn)。然而，AFP是以可溶性蛋白質(zhì)的形式在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)和分泌的，這使得它無法被傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞所靶向。為了克服這一障礙，科學(xué)家們想到所有細(xì)胞內(nèi)/分泌的蛋白質(zhì)都被加工成肽并由 I 類 MHC 呈遞在腫瘤細(xì)胞表面，于是一種新型的靶向多肽-MHC復(fù)合體(AFP-MHC)的CAR-T細(xì)胞被研發(fā)出來，并在臨床前研究中發(fā)揮出強(qiáng)大的體外和體內(nèi)抗腫瘤活性。

?

一項(xiàng)評(píng)估ET1402L1-CAR T細(xì)胞(抗人類白細(xì)胞抗原A02/AFP復(fù)合體)的安全性和有效性的I期臨床試驗(yàn)（NCT03349255）結(jié)果顯示，6名肝癌患者中有3名腫瘤體積縮小，此外沒有發(fā)生細(xì)胞因子反應(yīng)綜合征(CRS)和藥物相關(guān)的神經(jīng)毒性。這為腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗原的CAR-T細(xì)胞治療提供了一種新的策略[4]。

?

No.2

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)療法

?

CIK是一群由淋巴細(xì)胞與重組人IFN-γ、IL-2等細(xì)胞因子共培養(yǎng)產(chǎn)生的異質(zhì)免疫細(xì)胞群，包括NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和細(xì)胞毒T細(xì)胞。

?

CIK通過白細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1)與其配體之間的高親和力結(jié)合以及其他途徑，如Fas信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，對(duì)易感腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡[5]。

圖片來自文獻(xiàn)[7]

?

一項(xiàng)對(duì)230名患者進(jìn)行的多中心隨機(jī)III期試驗(yàn)表明[6]，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，注射CIK細(xì)胞顯著延長(zhǎng)了14個(gè)月的中位無復(fù)發(fā)生存期(RFS)。

此外，另一項(xiàng)對(duì)410名肝細(xì)胞癌患者的大型回顧性研究證實(shí)[7]，與僅接受手術(shù)的患者相比，接受手術(shù)聯(lián)合CIK細(xì)胞治療患者顯著增加了總生存期（OS）。術(shù)后CIK細(xì)胞輸注>8個(gè)周期可確保患者獲得最大益處。此外，大腫瘤患者可能比小腫瘤患者從CIK細(xì)胞輔助治療中受益更多。

?

No.3

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)療法

?

TIL包含從腫瘤標(biāo)本中分離出來的多種細(xì)胞類型組成，其中的主要亞型是T細(xì)胞，在這其中，CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)最受關(guān)注，其表面的TCR可以識(shí)別多種抗原，與針對(duì)腫瘤細(xì)胞中單一抗原的治療相比，TIL可能具有更高的抗腫瘤效率和更低的毒性[8]。研究表明[3]，切除的肝細(xì)胞癌標(biāo)本中 CD8 + TIL 的數(shù)量與生存期延長(zhǎng)呈正相關(guān)，CD8 + TIL數(shù)量多的患者總生存期更長(zhǎng)。

?

在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中[9]，76名肝癌患者術(shù)后接受了TIL治療，與對(duì)照組相比，經(jīng)過平均4.4年(0.2-6.7)的隨訪，其復(fù)發(fā)頻率比對(duì)照組降低了18%，首次復(fù)發(fā)時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，無復(fù)發(fā)生存期(p=0.01)和疾病特異性生存期(p=0.04)顯著長(zhǎng)于對(duì)照組。

?

小結(jié)：

肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，對(duì)于晚期患者來說，治療方案更為有限。近年來隨著免疫療法的興起，為這些晚期患者帶來了延長(zhǎng)生命的希望。其中，免疫細(xì)胞治療是重要的一環(huán)，通過回輸在體外擴(kuò)增及人工改造過后的免疫細(xì)胞，在體內(nèi)其抗腫瘤活性顯著提升。

?

目前，從臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站上了解到，目前已經(jīng)有多項(xiàng)有關(guān)免疫細(xì)胞治療晚期肝癌的臨床試驗(yàn)正在開展，相信隨著這些臨床試驗(yàn)的進(jìn)行及結(jié)果的揭露，免疫細(xì)胞用于晚期肝癌治療的安全性與有效性能得到進(jìn)一步證實(shí)，也能早日促進(jìn)其臨床應(yīng)用！

?

參考文獻(xiàn)：

[1]https://www.xy3yy.com/news/ylxw/181716.html

[2]Uson Junior PLS, Liu AJ, Sonbol MB, Borad MJ, Bekaii-Saab TS. Immunotherapy and chimeric antigen receptor T-cell therapy in hepatocellular carcinoma.?Chin Clin Oncol. 2021;10(1):11.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33541088/

[3]Zhang L, Ding J, Li HY, Wang ZH, Wu J. Immunotherapy for advanced hepatocellular carcinoma, where are we?.?Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2020;1874(2):188441.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33007432/

[4]Liu H, Xu Y, Xiang J, et al. Targeting Alpha-Fetoprotein (AFP)-MHC Complex with CAR T-Cell Therapy for Liver Cancer.?Clin Cancer Res. 2017;23(2):478-488.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27535982/

[5]Pievani A, Borleri G, Pende D, et al. Dual-functional capability of CD3+CD56+ CIK cells, a T-cell subset that acquires NK function and retains TCR-mediated specific cytotoxicity.?Blood. 2011;118(12):3301-3310.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21821703/

[6]Wang H, Liu A, Bo W, et al. Adjuvant immunotherapy with autologous cytokine-induced killer cells for hepatocellular carcinoma patients after curative resection, a systematic review and meta-analysis.?Dig Liver Dis. 2016;48(11):1275-1282.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27481586/

[7]Pan K, Li YQ, Wang W, et al. The efficacy of cytokine-induced killer cell infusion as an adjuvant therapy for postoperative hepatocellular carcinoma patients.?Ann Surg Oncol. 2013;20(13):4305-4311.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23892527/

[8]Jiang SS, Tang Y, Zhang YJ, et al. A phase I clinical trial utilizing autologous tumor-infiltrating lymphocytes in patients with primary hepatocellular carcinoma.?Oncotarget. 2015;6(38):41339-41349.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26515587/

[9]Takayama T, Sekine T, Makuuchi M, et al. Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular carcinoma: a randomised trial [published correction appears in Lancet 2000 Nov 11;356(9242):1690].?Lancet. 2000;356(9232):802-807.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11022927/