近日，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的RyanC.Fields和ToddA.Fehniger團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《Clinical?Cancer?Research》上的臨床前研究表明：由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的?NK細(xì)胞可以有效治療患有人類黑色素瘤的小鼠。在21天的實(shí)驗(yàn)期間，腫瘤縮小到幾乎無法檢測(cè)到的程度，并且NK細(xì)胞在大多數(shù)情況下阻止了腫瘤復(fù)發(fā)。今天卡琳娜健康管理就來跟大家一起聊聊NK細(xì)胞！

一、CAR-T的瓶頸

近年來，隨著免疫療法的不斷進(jìn)展，多種惡性腫瘤的治療方式發(fā)生了巨大改變。
其中嵌合抗原受體基因修飾的T細(xì)胞(CAR-T)療法無疑是新型抗癌療法中的“超級(jí)明星”。它在血液腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用取得了很好的療效，越來越多的CAR-T產(chǎn)品陸續(xù)上市。但CAR-T療法目前所展現(xiàn)出的療效主要集中于血液系統(tǒng)腫瘤，在治療體量更大的實(shí)體瘤時(shí)，仍存在療效不足、無法有效靶向目標(biāo)等問題。NK細(xì)胞作為人體抵抗癌細(xì)胞和病毒感染的第一道防線，具有對(duì)腫瘤的直接溶解活性，可非特異性直接殺傷腫瘤細(xì)胞，這種天然殺傷活性既不需要抗原致敏，也不需要抗體參與，且無MHC限制。

二、NK細(xì)胞的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)

NK細(xì)胞又稱自然殺傷細(xì)胞(Natural?Killer?Cell)，是機(jī)體的一類固有免疫細(xì)胞，主要分布于外周血、肝臟和脾臟。

除了具有強(qiáng)大的殺傷功能外，還具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)功能，與機(jī)體其他多種免疫細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)和免疫功能。

那么對(duì)比CAR-T細(xì)胞，它究竟具有哪些優(yōu)勢(shì)呢，主要是以下三點(diǎn)：

1、更安全

與其他免疫細(xì)胞相比，NK細(xì)胞在癌癥免疫治療中反應(yīng)快速，并且不會(huì)引發(fā)移植物抗宿主病(GvHD)，甚至沒有細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)，并且沒有神經(jīng)毒性，也更少導(dǎo)致脫靶效應(yīng)。

2、更多來源
NK細(xì)胞可以從不同來源產(chǎn)生，如外周血、臍帶血、胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPS)，甚至NK-92細(xì)胞系。
3、更多適應(yīng)癥
CAR-T療法在實(shí)體瘤中的治療效果并不像治療血液腫瘤那么顯著。利用較成熟的CAR技術(shù)修飾其他效應(yīng)細(xì)胞來治療腫瘤，同樣是具有基礎(chǔ)研究和臨床意義的。
NK細(xì)胞被認(rèn)為是更有潛力用CAR模式構(gòu)建來治療惡性腫瘤的，特別是在治療實(shí)體瘤方面，可能比構(gòu)建的CAR-T細(xì)胞的治療效果更理想。

三、NK細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的機(jī)制

NK細(xì)胞已經(jīng)被廣泛應(yīng)用到癌癥等疾病的臨床研究當(dāng)中。那么，NK細(xì)胞究竟是如何幫助人們抗癌的呢？
發(fā)表于《Stem?Cell?Research?&?Therapy?》的一篇綜述詳細(xì)介紹了NK細(xì)胞的生物學(xué)特征，以及通過各種手段延長其壽命和增強(qiáng)抗癌功能。NK細(xì)胞主要利用顆粒胞吐和免疫調(diào)節(jié)功能殺死靶細(xì)胞。NK細(xì)胞可釋放穿孔素、顆粒酶，穿孔素在靶細(xì)胞表面穿孔，使顆粒酶進(jìn)入靶細(xì)胞并誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。

同時(shí)分泌大量的細(xì)胞因子，如ifn-v、tnf-x、gm-csf等，直接作用于靶細(xì)胞，或通過進(jìn)一步激活其他種類免疫細(xì)胞攻擊靶細(xì)胞，靶細(xì)胞進(jìn)入程序性凋亡狀態(tài)。與此同時(shí)，NK細(xì)胞一直被認(rèn)為是短暫的、非特異性的，并且不能記住先前的抗原。

當(dāng)然，最近也有研究支持NK細(xì)胞記憶的存在。類似記憶的特征可以通過IL-12、IL-15和IL-18等細(xì)胞因子短期激活NK細(xì)胞而產(chǎn)生，稱為細(xì)胞因子誘導(dǎo)記憶樣NK細(xì)胞（CIML?NK細(xì)胞），從而延長其壽命和增強(qiáng)抗癌功能。

四、NK細(xì)胞21天消滅黑色素瘤

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Ryan?C.?Fields和Todd?A.?Fehniger團(tuán)隊(duì)在小鼠和人類細(xì)胞中進(jìn)行的臨床前研究表明，從黑色素瘤開始，基于這種增強(qiáng)型NK細(xì)胞的免疫療法也可以有效對(duì)抗實(shí)體瘤。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《ClinicalCancerResearch》上。

在本項(xiàng)研究中，嘗試了來自健康人和黑色素瘤患者的人類NK細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)黑色素瘤中的NK細(xì)胞表現(xiàn)出降低細(xì)胞毒性潛力，從健康供體和黑色素瘤患者分化而來的記憶樣NK細(xì)胞顯示出增強(qiáng)的IFN-g產(chǎn)生能力和對(duì)黑色素瘤靶標(biāo)的細(xì)胞毒性。

結(jié)果表明，由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的記憶樣（ML）?NK細(xì)胞可以有效治療患有人類黑色素瘤的小鼠。在許多模型小鼠中，腫瘤縮小到幾乎無法檢測(cè)到的程度，并且在21天的實(shí)驗(yàn)期間，記憶樣（ML）?細(xì)胞在大多數(shù)情況下阻止了腫瘤復(fù)發(fā)。

研究者說：“我們的研究證明了記憶樣（ML）?NK細(xì)胞細(xì)胞對(duì)黑色素瘤的反應(yīng)更好的原理，并為這些細(xì)胞在晚期黑色素瘤中的首次人體臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)”。

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