Mol Psychiatry：深度研究載ApoE亞型對AD和PTSD風(fēng)險的影響
本研究聚焦于載脂蛋白E（ApoE）亞型對患阿爾茨海默?。ˋD）和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的風(fēng)險的影響。E4亞型增加了患AD的風(fēng)險，尤其在白人和日本人群中。然而，E2亞型卻減少了患AD的風(fēng)險，但卻與PTSD有關(guān)。研究提示，攜帶E4亞型的7-10歲女性在視覺和空間識別能力方面會受到影響。相反，攜帶E2亞型的人在黑色素瘤的預(yù)后要比攜帶E4亞型的人更好。
為了更好地理解年齡、性別和載脂蛋白E之間相對風(fēng)險的機(jī)制，Jacob Raber研究團(tuán)隊使用了3個月和12個月的男性和女性載脂蛋白替代（TR）小鼠，研究了這些因素對DNA雙鏈斷裂（DSBs）和即刻早期基因表達(dá)（IEG）的影響，并于2023年2月在Molecular Psychiatry發(fā)表題為Age, sex, and apolipoprotein E isoform alter contextual fear learning, neuronal activation, and baseline DNA damage in the hippocampus的文章。
總的來說，本研究試圖解釋載脂蛋白E亞型對AD和PTSD風(fēng)險的影響，以及年齡、性別和E亞型之間相對風(fēng)險的機(jī)制。
Fig.1年齡和載脂蛋白E亞型對恐懼學(xué)習(xí)的影響
結(jié)果一：恐懼學(xué)習(xí)的ApoE異構(gòu)體依賴差異與全腦cFos表達(dá)
通過行為學(xué)實驗，研究人員證明了載脂蛋白E亞型對小鼠情境恐懼學(xué)習(xí)有重要影響。研究人員發(fā)現(xiàn)，雄性和雌性小鼠的載脂蛋白E亞型在基線運(yùn)動上存在差異。在受刺激時不動時間百分比取決于小鼠的載脂蛋白E亞型，且存在雌雄差異。
在進(jìn)行恐懼反應(yīng)試驗后，研究人員通過cFos免疫反應(yīng)評估大腦激活情況。他們發(fā)現(xiàn)，E2和E3小鼠的cFos激活水平與依賴于apoE亞型的小鼠存在明顯差異，E4小鼠的cFos免疫反應(yīng)性也較低。這些結(jié)果表明，載脂蛋白E亞型在小鼠的情境恐懼學(xué)習(xí)中具有重要作用。
Fig.2大腦區(qū)域的cFos免疫激活對身體感覺和恐懼學(xué)習(xí)的上下文編碼很重要
Fig.3大大腦區(qū)域的免疫反應(yīng)對整合情境恐懼學(xué)習(xí)和恐懼表達(dá)很重要
結(jié)果二：年輕雌性小鼠恐懼回路中cFos激活程度的ApoE亞型依賴差異
研究人員研究了背景恐懼學(xué)習(xí)中不同ApoE異構(gòu)體對大腦激活的影響。他們將大腦分成四類：軀體感覺、情境編碼、恐懼整合和恐懼表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，E2和E4小鼠在重要的軀體感覺區(qū)域存在差異，相關(guān)的感覺運(yùn)動皮層區(qū)域也存在差異，在丘腦后復(fù)合體、板內(nèi)區(qū)、臂旁核、藍(lán)斑和粒狀島區(qū)域，并沒有發(fā)現(xiàn)差異。在與情境編碼相關(guān)的重要區(qū)域，E4小鼠的cFos水平低于E2/E3小鼠。
對于特定的子區(qū)域，分析結(jié)果顯示內(nèi)嗅皮層和海馬區(qū)的cFos免疫反應(yīng)存在差異。事后分析僅表明E3和E4之間存在差異。杏仁核中cFos的免疫反應(yīng)沒有整體的異構(gòu)體差異，但是在基底外側(cè)的杏仁核中，E2小鼠的cFos水平高于E4小鼠。
研究人員還研究了apoE基因亞型在恐懼表達(dá)中對大腦區(qū)域激活的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，E4型小鼠在cFos水平上不如E2型小鼠。在導(dǎo)水管周圍的灰質(zhì)區(qū)域中，E4型小鼠的cFos反應(yīng)水平也低于E3型小鼠。而在其他大腦區(qū)域中沒有發(fā)現(xiàn)差異。
結(jié)果顯示，在恐懼反應(yīng)的背景回路中，apoE亞型的差異主要體現(xiàn)在體感和背景編碼的重要區(qū)域，特別是在E4型小鼠中，cFos反應(yīng)水平相對較低。
Fig.4與情境恐懼學(xué)習(xí)相關(guān)的大腦區(qū)域的相關(guān)矩陣
結(jié)果三：年輕雌性小鼠的背景恐懼學(xué)習(xí)中重要區(qū)域的cFos免疫反應(yīng)共激活的ApoE亞型依賴差異
在年輕雌性小鼠中，恐懼學(xué)習(xí)所涉及的重要大腦區(qū)域的cFos免疫反應(yīng)存在ApoE亞型依賴差異。他們對整個大腦中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，比較了不同亞型的cFos免疫反應(yīng)水平。發(fā)現(xiàn)，E4小鼠的cFos免疫反應(yīng)低于E3小鼠，而E2與E3或E2與E4小鼠沒有明顯差異。
這些結(jié)果表明，在年輕雌性E4小鼠中，與恐懼相關(guān)的大腦區(qū)域之間的相互作用可能發(fā)生了改變。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，E2和E3小鼠的上下文編碼區(qū)域之間具有較高的相關(guān)性，而E4小鼠的相關(guān)性較低，與E2或E3小鼠的重疊最小?？偟膩碚f，這些結(jié)果說明，在不同的ApoE亞型中，恐懼相關(guān)的大腦區(qū)域之間的相關(guān)性存在差異。
Fig.5 恐懼訓(xùn)練前后青年、中年雄性和雌性小鼠DSB和IEG的表達(dá)
結(jié)果四：年齡、性別和載脂蛋白E亞型在基線和恐懼條件反射后影響海馬DSBs和IEG的表達(dá)
研究人員使用免疫反應(yīng)性和ChIP-ddPCR來測量行為na?ve雌性和雄性小鼠在恐懼條件反射前后海馬中DNA損傷(DSB)和立即早期基因(IEG)表達(dá)的誘導(dǎo)。
數(shù)據(jù)顯示，隨著年齡的增長，基線DSB的增加部分取決于性別和ApoE亞型。結(jié)果還指出，隨著年齡的增長，基線IEG表達(dá)的變化取決于性別和ApoE亞型。此外，CA1和CA3區(qū)域的cFos+細(xì)胞數(shù)量在恐懼后1.5小時學(xué)習(xí)時高于行為na?ve和恐懼后24小時學(xué)習(xí)時，這種效應(yīng)在年輕和中年小鼠中都觀察到。這些模式是性別和異構(gòu)體依賴的，只有E2小鼠顯示出cFos+細(xì)胞的增加。
結(jié) 論
本文研究了關(guān)于不同人類載脂蛋白E(ApoE)亞型對依賴于年齡、性別和ApoE亞型的IEG信號變化的影響的研究結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，年輕的E4雌性小鼠在身體和環(huán)境編碼的重要區(qū)域，包括下丘腦、內(nèi)嗅皮層、海馬、基底外側(cè)杏仁核和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)，顯示出較低水平的cFos免疫應(yīng)答。
研究還發(fā)現(xiàn)，與E3小鼠相比，E4小鼠在ISIs期間的冷凍時間增加，大腦區(qū)域的共激活發(fā)生變化，區(qū)域之間的負(fù)相關(guān)性更多。該研究發(fā)現(xiàn)，中年動物和雌性E4小鼠海馬中的DSB標(biāo)記物增加，年齡、性別和ApoE依賴性的基線和恐懼條件下cFos水平的變化。這項研究表明，IEG表達(dá)的這些變化可能在ApoE亞型特異性神經(jīng)障礙風(fēng)險中發(fā)揮作用。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41380-023-01966-8
參考文獻(xiàn)：
Boutros, S.W., Zimmerman, B., Nagy, S.C. et al. Age, sex, and apolipoprotein E isoform alter contextual fear learning, neuronal activation, and baseline DNA damage in the hippocampus. Mol Psychiatry (2023).
編譯作者：zouki（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）
