《時(shí)空零距離》是華大時(shí)空推出的聚焦時(shí)空組學(xué)技術(shù)的欄目，將不定期邀請(qǐng)生命科學(xué)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)大咖、科研作者、技術(shù)達(dá)人進(jìn)行訪談分享，內(nèi)容涵蓋認(rèn)知科普、前沿成果、技術(shù)進(jìn)展分析等，為科研工作者創(chuàng)新研究提供多維視角。敬請(qǐng)關(guān)注。

《時(shí)空零距離》第2期。

癌癥——全球致病和致死最主要原因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究署（IARC）2021年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)，隨著人口老齡化加劇，預(yù)計(jì)2040年癌癥負(fù)擔(dān)將比2020年增加50%，屆時(shí)新增癌癥病例將達(dá)到近3000萬(wàn)。

被稱為“眾病之王”的癌癥，究竟是??????如何發(fā)生的？人類如何才能戰(zhàn)勝它？或許這是尚無(wú)法輕易定論的話題，但相信我們不會(huì)停止探索答案的腳步。本期《時(shí)空零距離》，邀請(qǐng)到來(lái)自華大生命科學(xué)研究院時(shí)空病理專項(xiàng)主任科學(xué)家吳靚，為大家簡(jiǎn)要講述癌癥的起因、檢測(cè)、治療等硬核內(nèi)容，以及時(shí)空組學(xué)技術(shù)對(duì)癌癥治療帶來(lái)的幫助。

華大生命科學(xué)研究院

時(shí)空病理專項(xiàng)主任科學(xué)家

Q：癌癥為什么會(huì)發(fā)生？

吳靚：嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，癌癥不是某一種疾病，它是一類可能影響到身體各個(gè)部分的疾病通稱。

當(dāng)前癌癥的分類主要是根據(jù)發(fā)生病灶的部位或者器官進(jìn)行的，最為常見(jiàn)的有乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、胃癌、肝癌等。此外，每一種癌癥還可以根據(jù)腫瘤細(xì)胞的來(lái)源、分子特征進(jìn)行進(jìn)一步的分類，更細(xì)致的分類有助于選取最合適有效的治療方法和手段。如今，隨著技術(shù)的發(fā)展和人們對(duì)于癌癥認(rèn)知的不斷加深，基于分子特征的分類分型也被廣泛接受。

癌癥起源于正常細(xì)胞，其轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞是多階段過(guò)程。通常是從癌前病變發(fā)展到惡性腫瘤。而這個(gè)過(guò)程是基因突變累加的過(guò)程，這些變化是個(gè)人的遺傳因素與外部因素相互作用的結(jié)果。其中，主要的外部風(fēng)險(xiǎn)因素可以分為三類——物理的有紫外線、電離輻射；化學(xué)的有煙草、酒精、黃曲霉毒素等；生物的有病毒、細(xì)菌等引起的感染等，比如，99%以上的宮頸癌都是由人乳頭瘤病毒HPV持續(xù)感染引起的。

我們之所以聞“癌”色變，是因?yàn)樗牡湫吞卣髦皇前┘?xì)胞能夠快速生成，這些異常細(xì)胞能夠超越其通常邊界生長(zhǎng)，并且可以侵襲身體的臨近部位和擴(kuò)散到其它器官，也就是轉(zhuǎn)移。

Q：癌癥治療為何困難？

吳靚：目前而言，30%~50%的癌癥可以通過(guò)避免危險(xiǎn)因素和落實(shí)現(xiàn)有的預(yù)防策略得到預(yù)防。此外，很多癌癥如果能夠及早得到診斷并根據(jù)最佳做法進(jìn)行治療，患者治愈的可能性很高，比如乳腺癌、宮頸癌、口腔癌和結(jié)腸直腸癌等；???還有些癌癥，如不同類型的兒童白血病和淋巴瘤，如果??????能夠加以適當(dāng)?shù)闹委煟敲醇词拱┘?xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散到身體其它部位，其治愈率也可以很高。

大家對(duì)癌癥的印象通常是治療復(fù)雜、困難，這主要是因?yàn)楹芏嗷颊咴诔踉\的時(shí)候就已經(jīng)是晚期了，這個(gè)階段的治療手段相對(duì)有限，治療效果相比早期也會(huì)差很多。

晚期癌癥難治療的原因主要涉及幾個(gè)方面：晚期癌癥大部分已經(jīng)發(fā)生了播散轉(zhuǎn)移，難以手術(shù)根除；腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性的存在也是藥物治療發(fā)生耐藥的一個(gè)重要因素；此外，人類的免疫系統(tǒng)是控制癌癥的法寶，而晚期患者經(jīng)過(guò)癌癥的長(zhǎng)期侵襲和馴化，其免疫能力和功能也受到了一定的影響。

目前，免疫治療及其聯(lián)合療法已在多種癌癥治療中起到了積極的效果，但其治療有效率的提高仍然面臨一些挑戰(zhàn)，比如說(shuō)，具有哪些特征的患者才能從中受益？如何才能增加受益人群？

Q：癌癥檢測(cè)技術(shù)目前存在什么短板？

吳靚：今天癌癥確診的方法主要是通過(guò)影像學(xué)檢查結(jié)合病理診斷。癌癥如能在早期及時(shí)診斷并得到適當(dāng)?shù)闹委煟瑢⒋蟠筇岣甙┌Y患者的存活率。近年來(lái)，癌癥早期檢測(cè)是大家在努力的方向，比如目前出現(xiàn)的一系列基于循環(huán)腫瘤DNA、細(xì)胞、甲基化特征、代謝產(chǎn)物特性等進(jìn)行的檢測(cè)，顯示了對(duì)癌癥早期檢測(cè)的可行性。

在這當(dāng)中，也存在一個(gè)非?，F(xiàn)實(shí)的瓶頸，即我們目前仍然缺乏對(duì)早期癌前病變進(jìn)展預(yù)測(cè)的理論基礎(chǔ)。檢測(cè)后如何形成有效的解決方案是目前的一大挑戰(zhàn)，而這也依托于我們對(duì)癌癥發(fā)展規(guī)律與機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)知。

癌癥的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)時(shí)間伴隨的過(guò)程事件。雖然癌癥的本質(zhì)是一堆不受控制、異常增殖、侵襲、遷移的腫瘤細(xì)胞的主體，但它的進(jìn)展過(guò)程并不僅僅是癌細(xì)胞單一的“功勞”，其它細(xì)胞（包括成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞組成的腫瘤微環(huán)境）也在扮演著重要的角色。此外，在不同時(shí)期，這些細(xì)胞組分的對(duì)抗和協(xié)同共同塑造了癌癥進(jìn)展的不同階段，其對(duì)應(yīng)的治療手段也就不同。因此，解析這個(gè)規(guī)律和特征是我們認(rèn)知癌癥、預(yù)防和治療癌癥的理論基礎(chǔ)。

Q：時(shí)空組學(xué)技術(shù)帶來(lái)了哪些新的可能性？

吳靚：在單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)出現(xiàn)之前，我們能測(cè)量的是一個(gè)細(xì)胞群體中每個(gè)基因的平均表達(dá)水平，這不僅忽略了腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，也無(wú)法真實(shí)地反映腫瘤環(huán)境中各個(gè)組分的實(shí)際情況。單細(xì)胞技術(shù)的出現(xiàn)，讓我們能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞的異質(zhì)性及環(huán)境中各種不同細(xì)胞類型都進(jìn)行很好的剖析。但由于單細(xì)胞技術(shù)存在細(xì)胞空間位置信息缺失的不足，我們對(duì)這些細(xì)胞之間的互動(dòng)、相互作用及影響的解讀也就無(wú)能為力。

時(shí)空組學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)，很好地解決了這一短板。借助時(shí)空組學(xué)技術(shù)，我們能夠清晰地看到細(xì)胞和細(xì)胞之間的位置關(guān)系、狀態(tài)特征，而這對(duì)于我們認(rèn)識(shí)微環(huán)境、尤其是細(xì)胞間的相互作用是非常重要的。結(jié)合對(duì)癌癥發(fā)展不同進(jìn)展階段的研究，時(shí)空組學(xué)技術(shù)能夠幫助我們更好地理解腫瘤進(jìn)展的規(guī)律，找到影響這些節(jié)點(diǎn)的關(guān)鍵細(xì)胞類型、特征和調(diào)節(jié)方式，從而為癌癥的診斷、監(jiān)測(cè)及治療指導(dǎo)提供理論基礎(chǔ)和方向。

Q：了解到華大生命科學(xué)研究院和一些科研單位及醫(yī)院合作在開(kāi)展一系列的基于stereo-seq技術(shù)的癌癥時(shí)空組學(xué)研究，請(qǐng)問(wèn)時(shí)空組學(xué)技術(shù)在癌癥研究中展示出了哪些優(yōu)勢(shì)？

吳靚：時(shí)空組學(xué)技術(shù)具有高分辨度和自帶空間信息的特點(diǎn)。結(jié)合我們?cè)谀壳伴_(kāi)展的癌癥時(shí)空組學(xué)項(xiàng)目的實(shí)際應(yīng)用情況來(lái)看，主要在三個(gè)方面有比較明顯的優(yōu)勢(shì)。

一是對(duì)腫瘤中的一些重要結(jié)構(gòu)、區(qū)域的深度解析更直接有效，比如在癌癥發(fā)展及治療響應(yīng)中有著重要作用的三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)、與腫瘤進(jìn)展及惡性程度關(guān)聯(lián)的血管結(jié)構(gòu)以及腫瘤侵襲前沿區(qū)域等。

二是對(duì)于腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞間的相互作用及“環(huán)境”的系統(tǒng)研究更有利。因?yàn)闀r(shí)空組學(xué)同時(shí)提供了狀態(tài)信息和位置信息，能夠更準(zhǔn)確的推斷細(xì)胞間的相互作用，甚至是在更精確的維度解析病毒/細(xì)菌等微生物與宿主腫瘤及微環(huán)境的關(guān)系。

三是對(duì)于腫瘤進(jìn)展的過(guò)程研究也是非常適合的。比如結(jié)合病理形態(tài)特征及時(shí)空多維信息探索從癌前病變到癌灶的關(guān)鍵變化因素和調(diào)控機(jī)制，或是結(jié)合譜系追蹤等技術(shù)更系統(tǒng)地解析腫瘤發(fā)展過(guò)程中腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境協(xié)同和博弈過(guò)程。

時(shí)空組學(xué)在癌癥研究中的應(yīng)用有望進(jìn)一步提升我們對(duì)癌癥發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移耐藥等機(jī)制的認(rèn)知，為癌癥的診、治提供理論依據(jù)。

Q：可以分享下您是基于怎樣的原因加入了華大，以及您對(duì)華大工作氛圍最大的感受是什么嗎？

吳靚：我想主要有兩點(diǎn)。一是華大參與了人類基因組計(jì)劃，這對(duì)于生科院畢業(yè)的學(xué)生來(lái)說(shuō)有著不一樣的光環(huán)；另一方面華大“基因科技造福人類”的愿景總能激起人的熱血和情懷。我對(duì)華大工作氛圍最大的感受是有活力。這不僅來(lái)源于每年來(lái)自各個(gè)高校的聯(lián)培學(xué)生注入的青春活力，也來(lái)源于華大持續(xù)追求工具領(lǐng)先造福人類的內(nèi)在動(dòng)力。在這里，只要敢想敢干，“因?yàn)橄嘈牛钥匆?jiàn)”就不是一句空話。

人類與癌癥的斗爭(zhēng)已持續(xù)數(shù)千年，如何提高癌癥患者的生存率和生活質(zhì)量是當(dāng)前疾病研究最重要的主題，而提高患者生存率的重要方法是在癌癥中提高早期檢測(cè)的敏感性、找到治療有益人群的判斷依據(jù)。隨著對(duì)癌癥認(rèn)知的不斷加深，我們相信，以時(shí)空組學(xué)技術(shù)為代表的技術(shù)，將助力于癌癥的精準(zhǔn)診斷，實(shí)現(xiàn)數(shù)字化病理，為制定癌癥患者的有效治療方案提供更有力的幫助。